Подлинная история вакцинации от коклюша - грязное наследие? Дэвид Гейер, Марк Гейер - Болезни и прививки - Прививки

# Дэвид Гейер, Марк Гейер

# Подлинная история вакцинации от коклюша - грязное наследие?

Journal of the History of Medicine and Allied Sciences, Jul 2002; 57, 3:249-284

Публикуется с любезного разрешения д-ров Дэвида и Марка Гейеров (США)
Перевод Евгения Пескина (Москва), которому автор сайта выражает глубочайшую признательность.
В формате .pdf статью можно скачать здесь

© 2002 OXFORD UNIVERSITY PRESS ISSN 0022-504S VOLUME J7 PAGES 149 TO 284 Благодарим доктора Маргарет Хамфрис (Margaret Humphreys) из The Journal of the History of Medicine and Allied Sciences за ее терпение и помощь, значительно изменившую и улучшившую нашу статью.

Во второй половине двадцатого века вакцина от коклюша была в центре споров о методах оценки детских вакцин и их маркетинге. Дебаты вокруг этой вакцины вышли за границы научных дискуссий и заново определили отношения между фарминдустрией, правительством, законодательством и правами потребителей. Опасные побочные эффекты цельноклеточной вакцины от коклюша были известны по крайней мере последние пять десятилетий, а последние сорок лет была доступна более безопасная альтернативная вакцина. Но только в конце 90-х гг. эта более безопасная вакцина стала общепринятой для использования у американских детей. В этой статье объясняется, как и почему произошли эти перемены. Авторы статьи были частью этого процесса перемен, поддерживая научными доказательствами сторонников новой бесклеточной вакцины. Хотя мы, авторы этой статьи, появились в истории коклюшной вакцины в 1980-е гг., но сама эта история началась гораздо раньше, в первой половине XX века.

Еще в 30-е гг. начали периодически публиковаться свидетельства врачей, что цельноклеточная вакцина от коклюша вызывает неврологические осложнения, а к 50-м гг. этот факт уже не вызывал сомнения. Несмотря на это, американские фармацевтические компании в основной своей массе упорно продолжали производить и рекламировать цельноклеточные вакцины до конца 2000 г., - потому что, по их мнению, бесклеточные варианты вакцин были слишком дороги для производства, испытания и продажи. И это при том, что с 20-х гг. каждые десять лет американские же производители патентовали производство как минимум одной новой бесклеточной вакцины от коклюша, и при том, что несколько стран либо законодательно разрешили использовать только бесклеточный вариант, либо вообще прекратили вакцинацию от коклюша. В США перемены начались лишь в 90-е гг. и закончились к 2000 г., в значительной мере благодаря судебным искам и одновременному политическому давлению со стороны групп родителей, чьи дети пострадали от цельноклеточных вакцин. Эти группы требовали от федерального правительства изучения и снижения количества побочных эффектов коклюшной вакцины, но на правительство оказывали давление и производители вакцин, чтобы защититься от возможного большого числа гражданских судебных исков с крупными суммами компенсаций со стороны родителей. Давление с двух сторон привело к принятию закона о компенсациях, а Институту медицины Национальной академии наук США было поручено составить рекомендации по решению проблемы. В конечном счете, это привело к лицензированию и рекомендации бесклеточной вакцины от коклюша для бустерной вакцинации (начиная с 1992 г.) и затем для всех прививок (начиная с 1996 г.). К концу 2000 г. американские производители прекратили выпуск цельноклеточной вакцины от коклюша для использования в США.

В этой подробной статье мы сначала опишем коклюш как инфекционное заболевание и расскажем о вакцинах, которые выпускались для предотвращения этой болезни. Затем мы рассмотрим, как накапливались научные данные о бесчисленных осложнениях, наблюдавшихся после вакцинации - от умеренного повышения температуры до судорог, энцефалопатии, стойких повреждений мозга и даже смертельных случаев. Мы расскажем о научных открытиях, которые дали возможность создать гораздо более безопасную и эффективную вакцину. И, наконец, изучим различные факторы, которые, в конечном счете, привели к введению в практику более безопасной вакцины для всех американских детей, а также разберёмся, что еще нужно сделать, чтобы обеспечить такой вакциной детей всего мира.

## Бич коклюша

Коклюш представляет собой бактериальную инфекцию, начальные симптомы которой, как правило, умеренны; поэтому инкубационный срок болезни определить трудно - обычно он оценивается в 6-20 дней, а средним инкубационным периодом считается срок в 7 дней. По мере развития заболевания симптомы становятся более выражены, серии приступов кашля случаются от 10 до 25 раз в день - таким образом изгоняется скапливающаяся слизь, которая препятствует нормальному прохождению воздуха. После изгнания слизи дыхание больного затруднено, так как дыхательные пути отекают и раздражаются; это приводит к характерному протяжному воющему звуку при каждом вдохе. Коклюш приводит к нарушению питания и водно-солевого обмена. Кашель вызывает кровоизлияния в различных частях тела, грыжи, эмфизему, пневмоторакс. Кроме того, в своих наиболее тяжелых формах коклюш может привести к судорогам, энцефалопатии и даже смертельному исходу. Выздоровление характеризуется уменьшением частоты кашлевых приступов и общим улучшением состояния. Однако обычно выздоровление затягивается на многие недели - эта характеристика отражена в японском и китайском названии коклюша: - "стодневный кашель".1

Коклюш является эпидемическим заболеванием, эпидемии происходят в периоды от 2 до 5 лет в эндемических регионах, средний интервал между эпидемиями - 3,3 года. Болезнь очень заразна; сообщалось, что уровень заболевших в неиммунизированных популяциях составлял от 25 до 50% в школах и от 70 до 100% среди контактирующих с больным дома. По оценкам на основе анализа больших выборок данных по детям, госпитализированным с коклюшем, осложнения со стороны центральной нервной системы развиваются у от 1,7 до 7 и более процентов больных. Частота энцефалопатии оценивалась в диапазоне от 0,08 на 1000 случаев (1932-1946, Бруклин, Нью-Йорк) до 0,8 на 1,000 случаев (National Encephalopathy Study).2

Самое раннее письменное описание коклюша сделано в 1578 г. Гийеном де Байо (Guillanne de Baillon):

Легкие настолько раздражены каждой попыткой изгнать то, что причиняет беспокойство, что воздух в них не может ни попасть, ни с легкостью выйти снова. Видно, как пациент захлебывается и, как будто удушаемый, останавливает дыхание в середине горла... И хотя у них нет мучительного кашля на протяжении четырех или пяти часов кряду, затем этот пароксизм кашля возвращается, теперь столь жестокий, что кровь с силой вылетает из носа и изо рта. Очень часто за этим следует рвота... мы видели многих кашляющих таким образом, и из них после тщетной попытки извергалось полугнилостное вещество в невероятном количестве.3

В отличие от многих бактериальных заболеваний, при коклюше возбудитель не вторгается во все части тела, а локализуется в верхушках легких. Наиболее серьезные симптомы вызываются ядом, который выделяют бактерии, коклюшным токсином, который оказывает на пациентов самое различное действие. Токсин сенсибилизирует заболевших к гистамину через биологический маркер - фактор сенситивности к гистамину (HSF). Другой компонент, фактор активации островков (IAF), вызывает увеличение секреции инсулина с последующим падением сахара в крови. Если это падение чрезмерно, оно может привести к повреждению головного мозга, поскольку питание мозга полностью осуществляется за счет сахара. Токсин коклюша включает фактор размножения лейкоцитов (leukocyte-promoting factor (LPF)), который увеличивает число белых кровяных телец. Токсин увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, что позволяет различным другим токсинам и вирусам проникать в мозг. Известно, что и сам коклюшный токсин является нейтротоксином. Наконец, бактерии коклюша производят экзотоксин, называющийся аденилатциклазой, который неблагоприятно действует на нейротрансмиттеры.

Так как симптомы коклюша в первую очередь вызываются коклюшным токсином, то один из главных механизмов, с помощью которых вакцины от коклюша защищают от болезни, следующий - вакцины заставляют организм производить антитела, инактивирующие токсин. Чтобы достичь такого эффекта, необходимо определенное соприкосновение организма с самими токсином (экспозиция), поэтому в большинство вакцин от коклюша включается сам токсин. Если токсин находится в активной форме, как в цельноклеточной вакцине от коклюша, то это может вызвать осложнения. Осложнения оказываются теми же, что и клинические симптомы самой коклюшной инфекции, хотя они выражены в меньшей степени. Однако существует способ нейтрализовать этот потенциально опасный токсин химическим путем либо с помощью генной инженерии сделать его неактивным, сохранив антигенные свойства. В используемой в настоящее время бесклеточной вакцине это достигается умеренным повреждением коклюшного токсина с помощью формальдегида.4

## Создание первых вакцин

Впервые разработка вакцины от коклюша стала возможна, когда бактерия Bordetella pertussis была выращена в лаборатории. Исходный метод выращивания разработали в 1906 г. Жюль Борде (Jules Bordet) и Октав Жангу (Octave Gengou) из Института Пастера в Брюсселе после двадцати лет работы в этом направлении значительного числа ученых.5 Развитие этого метода привело к волне эмпирических исследований, в которых пытались создать вакцину от коклюша, выращивая бактерию на агаре в чашках BG (названных в честь Борде и Жангу), а затем инактивируя бактерию и её токсичность с помощью физических и химических процедур. Среди тех, кто занимался подобными исследованиями, можно назвать Борде и Жангу (1912), Шарля Николя (Charles Nicolle) из Института Пастера в Тунисе (1913), Торвальда Мадсена (Thorvald Madsen) из Датского государственного института сывороток в Копенгагене (1914).6

Первой проблемой, с которой столкнулись эти исследователи, была следующая: как оценить эффективность созданных вакцин? Эта задача осложнялась следующими факторами: большая часть взрослого населения уже обладала иммунитетом к коклюшу; в то время не существовало лабораторных тестов или опытов на животных для измерения того, как работали новые вакцины; токсичность же было трудно измерить, потому что в научном сообществе не было согласия в отношении природы этой токсичности. В результате все вакцины, произведенные на этом раннем этапе исследований, можно условно разделить на несколько групп. Были вакцины, которые показывали успешность в предотвращении заболевания, но вызывали опасения относительно их токсичности. Были другие вакцины, настолько токсичные, что их нельзя было использовать для клинических исследований. И, наконец, были вакцины, которые не были токсичными, но их способность бороться с заболеванием не могла быть установлена.7

Несмотря на все сложности, к 1914 г. шесть американских компаний производили вакцину от коклюша, и противококлюшная вакцина была занесена в список "Новых и неофициальных лекарств", публиковавшийся в то время Американской медицинской ассоциацией (AMA). Этот документ представлял собой перечень методов лечения, возможная эффективность которых существовала, но не была полностью доказана. В 1931 г. вакцина от коклюша была изъята из этого списка по причине сомнительной эффективности полученных результатов, но в 1944 г. вновь внесена.8 На практике различные "гипотетические" вакцины от коклюша использовались время от времени без формальных испытаний, в промежутке между 1914 и 1925 гг. Мадсен, в 1925 г. и позже в 1933 г., первым сообщил о результатах клинических испытаний цельноклеточной вакцины от коклюша во время эпидемии коклюша 1923-1924 гг. на Фарерских о-вах в Северном море. Было произведено тщательное обследование вакцинированных и невакцинированных людей, которые контактировали с болезнью. Впервые полученные результаты воодушевляли; была установлена полезность вакцины от коклюша как защитного инструмента от инфекции. Но результаты свидетельствовали и о необходимости дополнительной работы для создания более эффективной вакцины. Исследование показало, что процент заболевших среди вакцинированных и невакцинированных был одинаков, но среди вакцинированных болезнь носила намного более умеренный характер, и поэтому меньше заболевших умерло.9

В 1929 г. во время следующей вспышки коклюша на Фарерских о-вах Мадсен впервые показал, что вакцина эффективно помогает предотвратить заболевание. В его исследовании бактерии коклюша, выращенные на чашках BG с лошадиной кровью, были убиты умеренным нагреванием. Приготовленная таким образом вакцина дала снижение числа заболевавших коклюшем среди вакцинированных более чем на 20% по сравнению с невакцинированными. Вдобавок, как и в предыдущем исследовании, если вакцинированные заболевали, их симптомы были намного мягче. 10Хотя эти ранние испытания вакцины помогли успешно справиться с двумя вспышками коклюша, в докладе Мадсена (1933 г.) также сообщалось о двух летальных случаях реакции на вакцину в течение 48 часов после прививки. В дополнение, в том же году Луи Сауэр (Louis Sauer) из Медицинской школы Северо-западного университета в Чикаго описал клиническое исследование в г. Эванстон, штат Иллинойс (в нем использовалась вакцина от коклюша, аналогичная примененной в испытаниях Мадсена), в котором были показаны менее тяжелые реакции на применение вакцины.11

В 1932 г. доктор Перл Кендрик (Pearl Kendrick) и ее помощница, доктор Грейс Элдеринг (Dr. Grace Eldering), работавшие в департаменте здравоохранения Мичигана в г. Гранд Рэпидс, приступили к изготовлению более эффективной вакцины против детского коклюша, выращивая бактерии на чашках BG среднего размера с использованием овечьей крови. Затем бактерии для инактивации подвергали действию тиомерсала и на некоторое время помещали в холод. После проверки вакцины на клиническую эффективность в 1934 г. Кендрик и Элдеринг сообщили о положительных результатах.12 Однако аналогичное исследование, проведенное в 1936 г. в Кливленде, штат Огайо, выдающимся эпидемиологом Дуллом (J. A. Doull) и его коллегами, показало, что вакцина не дает дополнительной защиты при сравнении с группой непривитых.13 Анализируя эти противоречащие другу другу результаты, Кендрик, Элдеринг и доктор Маргарет Питтмен (Margaret Pittman) решили, что вакцины могли содержать разное количество бактерий, и поэтому они разработали оптический метод проверки содержания бактерий, известный как словесное определение прозрачности (opacity unitage). По этому методу, чем менее прозрачна бактериальная суспензия, тем больше бактерий она содержит.14

Идея количественного определения концентрации бактерий была позже использована для разработки другого теста, выполняемого на мышах. Тест на активность на мышах (mouse potency test) измерял способность коклюшной вакцины защищать мышей от смерти, вызванной заражением коклюшной инфекцией. Все клинические испытания в конце 30-х и в 40-х гг. использовали этот тест как способ определения эффективности новых цельноклеточных коклюшных вакцин. 5 января 1946 г. Национальный институт здоровья (NIH) отправил методику тестирования активности на мышах 14 американским производителям цельноклеточных коклюшных вакцин, и эта методика стала частью "Первых минимальных требований к вакцинации от коклюша NIH" в 1949 г. Продукция трёх производителей соответствовала указанным уровням активности вакцины, три производителя выпускали вакцины, не показавшие активности, а среди остальных восьми производителей результаты были разными для разных лотов вакцин.15 Использование этого теста привело в 50-е гг. в итоге к принятию цельноклеточных вакцин от коклюша как наиболее эффективного способа предотвращения широкого распространения "дикого" заболевания.16 Тем временем проводились и испытания эффективности вакцин от коклюша на группах людей, но они не были систематическими и показывали самые разные результаты. В то время научное сообщество в общем приняло идею, что цельноклеточные вакцины, прошедшие тест на эффективность на мышах, являются лучшим способом контролировать коклюш, а их позитивные результаты намного перевешивают возможные недостатки.

Однако эффективность новых вакцин была не единственным вопросом, требовавшим ответа. Было необходимо также измерить токсичность вакцин для тех, кому вводились инъекции. Это снова было сделано путем моделирования на мышах - тестом на токсичность на мышах (mouse toxicity test). В этом тесте оценивались наличие эндотоксина, LPF и термолабильного токсина HLT. Ранняя гибель мышей в тесте на токсичность указывала на наличие биологически активного HLT. Потеря веса через 24 часа являлась вероятным указанием на наличие в вакцине эндотоксина - пропорционально падению веса. Уровень же снижения последующей прибавки в весе принимался как показатель содержания LPF. В момент выдачи лицензии на вакцину предоставлялись доказательства, что метод инактивации, используемый производителем, устранил токсичность HLT-компонента вакцины от коклюша.17

С 1950-х гг. все цельноклеточные вакцины от коклюша, лицензированные и выпускавшиеся в США, должны были пройти тест на токсичность на мышах. Введение этого теста, как все надеялись, снизит токсичность цельноклеточной вакцины, обнаруживая уже на ранней стадии оказавшиеся высокотоксичными лоты, что предотвратит их использование на людях. К несчастью, полевые наблюдения за токсичностью вакцин показали, что токсичность цельноклеточной коклюшной вакцины на людях слабо соответствует результатам теста на токсичность на мышах.18 В 1961 г. доктору С. Кристенсену (C. N. Christensen), врачу компании Eli Lilly, производившей тогда цельноклеточную коклюшную вакцину, было поручено изучить, выполняет ли свою задачу тест на токсичность на мышах. Результаты его исследования были сообщены всем производителям цельноклеточной вакцины от коклюша и представлены на Международном симпозиуме по коклюшу в 1963 г. Кристенсен пришел к следующему выводу: "Очевидно, что тяжелые неврологические реакции случались у детей после иммунизации коклюшными вакцинами, которые успешно прошли используемые в настоящий момент тесты на токсичность и эффективность... Ясно, что корреляции между тестом на токсичность на мышах и процентом реакций у детей нет".19

## Цельноклеточные вакцины

Первая современная цельноклеточная вакцина от коклюша была выпущена в своей ныне известной форме доктором Кендрик в 1942 г. В ней были объединены цельноклеточный коклюшный компонент и дифтерийный и столбнячный анатоксины, что образует вакцину DTP или DPT (АКДС). При производстве коклюшного компонента токсины инактивировались умеренным нагреванием с последующим хранением при низких температурах с использованием в качестве консервантов мертиолята (тиомерсала) или формалина. Мертиолят, являющийся производным ртути, со временем стал преобладать над всеми другими консервантами, и, в конечном счете, стал использоваться как стандартный консервант в большинстве вакцин (за исключением вакцин от полиомиелита, т.к. ртуть губительна для полиовируса).20 Производимая таким образом коклюшная вакцина может использоваться сама по себе, но ее часто смешивают с дифтерийным и столбнячным анатоксином, выпуская вакцину DTP, которую ранее вводили всем американским детям. Выпускаемая в таком виде вакцина DTP считалась приемлемым компромиссом между определенным уровнем токсичности и эффективным уровнем функциональности.

Однако токсичность коклюшной вакцины главным образом зависит от содержания двух ядов: эндотоксина и коклюшного токсина. При производстве цельноклеточной вакцины эти вещества не инактивируются. Следовательно, вакцина обладает частью токсичного биологического воздействия самого заболевания. Гейер с коллегами в 1978 г. показали, что цельноклеточная коклюшная вакцина содержит столько эндотоксина, что он обнаруживается тестом Limulus на эндотоксин даже после разведения 100.000 к 1.21 Эндотоксин является крайне ядовитым веществом. Врачи и ученые принимают тщательные меры предосторожности, чтобы предотвратить его попадание в большинство лекарств, внутривенные катетеры, шприцы и другие медицинские инструменты. Учитывая высокие уровни эндотоксина в цельноклеточных вакцинах DPT, неудивительно, что у практически всех детей, получающих вакцину, поднимается температура. Неудивительно также, что у меньшего числа детей появлялись более тяжелые реакции, среди которых судороги, шок, коллапс и даже смерть.22 Однако опасности, связанные с высокими уровнями эндотоксина в цельноклеточных вакцинах, либо не замечались, либо с ними мирились - по двум причинам. Во-первых, с конца 40-х и до начала 60-х единственным выбором для врачей было использование цельноклеточных вакцин - потому что вакцин другого типа на рынке не было. Во-вторых, производители вакцин скрыли факт наличия высокого уровня эндотоксина в своих продуктах и, в действительности, вообще даже не упоминали об эндотоксине в информационных материалах о своих вакцинах.

Несмотря на описанные неотъемлемые проблемы цельноклеточного коклюшного компонента вакцины DTP, к концу 40-х гг. все производители начали ее производство с использованием метода Кендрик. Агентство-предшественник нынешнего FDA (Управления по контролю за продуктами и лекарствами), работая без сегодняшних жестких требований по проверке безопасности и эффективности, одобрило производство и использование цельноклеточной коклюшной вакцины. Эта официальная позиция по цельноклеточной вакцине, вкупе с легкостью ее производства и относительной дешевизной продукта, привела к тому, что все производители переключились на цельноклеточную вакцину. По всем этим причинам все больше и больше родителей стали прививать своих детей от заболевания в добровольном порядке. Вдобавок производители вакцин начали лоббировать в ассоциациях педиатров и законодательных собраниях штатов за обязательную вакцинацию от коклюша. К середине 1960-х гг. они добились успеха. Большинство штатов США приняли законы, обязывающие всех детей пройти вакцинацию комбинированной DTP-вакциной до поступления в школу.23

Вместе с широким использованием цельноклеточной DTP-вакцины начали появлятся публикации о стойких повреждениях мозга после прививок ею.24 Эти сообщения привели к первым предупреждениям, что цельноклеточную вакцину от коклюша нельзя вводить пациентам с неврологическими нарушениями. Клиницисты также стали ежегодно сообщать о небольшом количестве детей, которые были убиты токсинами цельноклеточной коклюшной вакцины. Фактически каждый год с начала 1950-х гг. и по сей день публикуется хотя бы одна статья, описывающая аналогичные осложнения после прививок. Например, Фелтон (H. W. Felton) и Вервей (W. F. Vervey) в 1953 г. сообщили, что "практически каждый ребенок, иммунизированный от коклюша, демонстрирует какую-либо форму системной интоксикации в течение 24 часов после инъекции... Если ребенок переносит типичные последствия эпизодов тяжёлых системных реакций, поражение ЦНС часто остается".25 Юстус Стром (Justus Стром) в 1960 г. написал похожее предупреждение:

В Швеции, как и в некоторых других странах, наблюдались неврологические осложнения после вакцинации от коклюша (тройной). Исследование в масштабах страны показало, что в 1955-58 гг. на примерно 215 тысяч вакцинированных детей произошло 36 случаев подобных осложнений (один на 6000). Большинство случаев были представлены судорогами, комой или коллапсом, и дети позже были вылечены, но произошло четыре смертельных случая, из них два - внезапные, и девять случаев, указывающих на энцефалопатию с тяжелыми поражениями (один на 17.000).26

Доктор Г. Пиерсма (H. D. Piersma) из компании Wyeth Laboratories, которая многие годы производила цельноклеточную DPT, признал на 4-ом Международном симпозиуме по коклюшу, проводившемся в NIH в 1963 г., что врачи-клиницисты в целом были согласны в том мнении, что использование коклюшной вакцины иногда сопровождается неблагоприятными реакциями. Некоторые из этих реакций были тяжелыми и приводили к необратимым поражениям ЦНС.27 Аналогично, Маргарет Хэер (Margaret Haire) с соавторами в 1967 г. пришла к выводу, что "хорошо известно, что они [прививки цельноклеточной DTP] вызывают реакции у многих прививаемых ими детей. Эти реакции, которые в основном приписываются коклюшному компоненту, варьируют от легкой лихорадки и капризности, которые встречаются исключительно часто, до серьезной и иногда фатальной энцефалопатии, которая, к счастью, чрезвычайно редка":28 Критика цельноклеточной коклюшной вакцины продолжалась и в 1970-е гг.29 В 1980 г. Байц (O.T.S. Bajc) настаивал в своем наблюдении: "Так как есть значительная разница в частоте спонтанных припадков у детей той же возрастной группы и частоте припадков после DPT, причинная связь между DPT и приступами выглядит подтвержденной.... в особенности трагичными являются тяжелые поражения, так как они являются ятрогенными и в большинстве случаев происходят с полностью здоровыми детьми".30

В 80-е годы на вакцину обрушился шквал критики. К 1982 г. некоторые врачи задавались вопросом, а не является ли вообще вакцина основным нераспознанным источником внезапной детской смертности, и спрашивали, не перевешивает ли риск иммунизации потенциальную пользу. В Великобритании родителям рекомендовали обращаться за компенсацией, если их детям был нанесен урон коклюшной вакциной.31 В 1984 г. исследователь FDA сообщил, что реакции в рамках одного лота вакцины могут варьироваться от нулевых до тяжелых и могут включать лихорадку, шок, конвульсии, постоянный крик и энцефалопатию. Неврологические симптомы могут начаться рано или быть отсроченными, стартуя через несколько дней после инъекции.32 Р. Баркин (R. M. Barkin) с коллегами в 1984 г. заключили, что у DPT высокий уровень осложнений, процитировав данные о впечатляющей частоте различных реакций. Побочные реакции случались у 93% пациентов, включая повышение температуры, резкое изменение поведения и местные реакции. Энцефалопатия и стойкие неврологические последствия происходили с частотой 1 раз на 310.000 прививок. Другие исследователи пришли к выводу, что коклюшный токсин вызывал клеточную дисфункцию в центральной нервной системе, последствия которой варьировались от раздражительности до комы.33

В 1985 г. Институт медицины США выпустил доклад по эффективности и безопасности вакцин. О коклюшной вакцине в нем было следующее заключение:

После инъекции часто появляется лихорадка с невысокой температурой и местная болезненность. Серьезные беспокоящие неблагоприятные реакции, включая шок, конвульсии, энцефалопатию, и неумолчный пронзительный крик, являются редкими осложнениями... Частота смертельных реакций оценивается как один-два случая на 10 миллионов инъекций, а частота серьезных неврологических нарушений, таких, как энцефалопатия с постоянными неврологическими дисфункциями, сохраняющимися по истечении года с момента инъекции - один случай на 110 тысяч инъекций.34

Далее в докладе заявлялось, что США могли бы сэкономить миллионы долларов, заменив в детских прививках цельноклеточную вакцину против коклюша на бесклеточную. Многие другие исследователи повторили эти заключения.35

Собственная работа авторов в конце 1990-х по осложнениям от введения цельноклеточной вакцины DTP основывалась на базе данных Системы регистрации неблагоприятных реакций на прививки (Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS). VAERS представляет собой пассивную эпидемиологическую базу данных, поддерживаемую Центром по контролю и предотвращению заболеваний (CDC) в Атланте, штат Джорджия, с 1990 г. Обо всех неблагоприятных реакциях, связанных с вакцинами, должно сообщаться в эту базу - таково требование американского закона. Мы проанализировали частоту неврологических побочных реакций, зарегистрированных в базе VAERS, для прививок цельноклеточной DTP с 1990 г., и произвели расчет частоты различных осложнений на основе оценок CDC о числе введенных доз. Исследования авторов были основаны на десятках миллионов доз, введенных американским детям, и показали, что цельноклеточная DTP-вакцина статистически значимо связана с лихорадкой, судорогами и смертью, превышающими фоновые уровни для детей.36

## Бесклеточная коклюшная вакцина

Так как программа вакцинирования оказалась эффективна, коклюш в США как инфекционное заболевание превратился во второстепенную проблему. Поэтому высокий уровень токсичности цельноклеточной вакцины от коклюша быстро становился неприемлемым для населения в целом. Понимание опасностей этого класса коклюшных вакцин в научном сообществе привело к разработке большого числа различных методов и процедур, направленных на производство менее опасной вакцины. Первый вариант был разработан в 20-х гг. компанией Parke-Davis и состоял только из клеточной стенки бактерии, практически не содержа токсины.37 Хотя эта вакцина была довольна далека от чисто бесклеточного варианта, она давала значительно меньшее число осложнений по сравнению с цельноклеточной, так как токсичные компоненты бактериальных коклюшных культур отсутствовали.

В 1937 г. компания Lederle Laboratories запатентовала бесклеточную коклюшную вакцину, в которой использовался растворимый коклюшный токсин.38 Клетки бактерий удалялись, а коклюшный токсин превращался в анатоксин с помощью формальдегида. Эта вакцина широко и успешно использовалась в США в 40-е гг. и в определенных аспектах похожа на бесклеточную вакцину, использующуюся сейчас. Описываемая вакцина продемонстрировала 94% эффективности на детях, находившихся в установленном контакте с бактериями коклюша, что превышало показатели защиты цельноклеточной вакцины и примерно равно показателям эффективности японского варианта бесклеточной вакцины, используемой сегодня. По словам главы Lederle Laboratories доктора Пиерсма, компания с 1944 по 1948 гг. активно продвигала на рынок свою, созданную в 1937 г., бесклеточную вакцину, но прекратила маркетинг в 1948 г., когда Lederle начала производство вакцины Tri-Immu-nol DTP, содержавшей цельноклеточный коклюшный компонент.39 Цельноклеточный вариант был использован, чтобы избежать трудоемкого и дорогого испытания эффективности бесклеточного варианта вакцины, которое потребовалось бы по новым федеральным законам.

Другой ранней бесклеточной вакциной от коклюша была вакцина на основе стром-защитного антигена (SPA), описанная Пиллемером (Pillemer) с сотрудниками в 1954 г. Она показала защитные функции в испытании эффективности на мышах и клиническую эффективность в испытаниях Британского совета по медицинским исследованиями в 1951 и 1956 гг. Но она так и не была лицензирована для клинического использования и не попала на рынок, в основном из-за более высокой стоимости производства и стоимости дополнительных испытаний эффективности, которые были бы необходимы для получения полноценной лицензии.40

Так как с середины 60-х гг. было ясно, что тест на токсичность на мышах не мог предсказать и таким образом устранить потенциальные осложнения на введение цельноклеточной коклюшной вакцины, компания Eli Lilly решила запатентовать, получить лицензию и производить бесклеточную коклюшную вакцину, приготовленную из экстракта коклюшных клеток на базе тринатриевого фосфата .Этот тип вакцины был описан Вейлем (Weihl) и др. в их публикации в 1963 г.41 Вакцина Eli Lilly массово продавалась с 1962 г. по 1977 г. под маркой Tri-Solgen в составе адсорбированной DTP вакцины этой фирмы.

Данная вакцина стоила дороже, но была хорошо воспринята медицинским сообществом, так как вызывала у детей примерно на 80 процентов меньше реакций.42 На самом деле Tri-Solgen был так хорошо принят, что с 1962 по 1967 гг. компания захватила 50 процентов рынка, а между 1972 и 1976 гг. эта доля увеличилась до 65 процентов.43 Другая коммерчески доступная бесклеточная вакцина была выпущена на рынок в 1960 г. Эта вакцина изучалась в нескольких полевых испытаниях и была описана как более безопасная и более эффективная, чем цельноклеточная коклюшная вакцина.44 Она поставлялась на рынок примерно два года, в 1960 и 1961 гг., компанией Merck, Sharp and Dohme, но к 1963 г. компания вернулась к производству своей цельноклеточной вакцины, предположительно - из соображений стоимости производства. Однако в 1964 г. Merck отозвала все продукты, содержавшие цельноклеточную коклюшную вакцину; в качестве причины были указаны опасения судебного преследования.45 Обоснование было следующее: так как неблагоприятные реакции были вызваны ее же цельноклеточной коклюшной вакциной, компания Merck могла быть признана юридически ответственной, если у нее имелся более безопасный, более эффективный продукт, который она не продавала. В 1964 г. в ходе работ, финансировавшихся грантом армии США, был разработан и опубликован метод очистки коклюшного токсина.46 Этот метод впоследствии стал основой используемых сейчас бесклеточных коклюшных вакцин японского типа. Аналогичные экспериментальные вакцины были разработан компаниями Wyeth, Parke-Davis и Lederle, их эффективность была показана в тесте на мышах, но эти три компании не выпустили этот продукт на рынок. Основной причиной отказа от вывода на рынок этих вакцин стала их стоимость. В начале 60-х гг. Миллмен (Millman) с коллегами разработали растворимую коклюшную вакцину, показавшую эффективность в тесте на мышах, но из соображений стоимости клинические испытания для определения эффективности на людях не проводились. В 1972 г. компания Merrell-National разработала бесклеточную вакцину, которая прошла тесты на эффективность и токсичность FDA, но так как при производстве прибыль была бы мала, компания приняла решение не запрашивать одобрения FDA для коммерческой продажи более безопасной вакцины.47 Данный продукт был позже приобретен компанией Connaught Laboratories.

Интересно, что многие из производителей, которые создали экспериментальные бесклеточные вакцины, но не захотели оплачивать издержки их производства, пытались дискредитировать Tri-Solgen, бесклеточную вакцину компании Lilly. Например, фирма Connaught заявила в 1979 г., что есть серьезные сомнения в эффективности Tri-Solgen, потому что эта вакцина никогда не проходила контролируемые полевые испытания. В действительности, Tri-Solgen прошла обширные испытания в 60-е гг. Кроме того, в течении многих лет, когда вакцина Tri-Solgen использовалась для большинства детей в США, значимого повышения заболеваемости коклюшем в США не наблюдалось. Connaught же утверждала, что отсутствие надлежащего тестирования привело к отказу FDA в 1982 г. выдать лицензию на бесклеточную вакцину компании Wyeth Laboratories, которая к тому времени купила права на вакцину у Lilly. В действительности же Комиссия по проверке бактериальных вакцин и бактериальных анатоксинов рассмотрела бесклеточную вакцину Tri-Solgen в 1979 г., сочла ее и безопасной, и эффективной, и рекомендовала поместить продукт в категорию I (высший возможный класс эффективности). А вот компания Wyeth, приобретя патент у Lilly, изменила его формулу, что и привело FDA к заключению, что Wyeth пытается произвести продукт под "вводящим в заблуждение брендом", после чего последовал отказ выдать лицензию.48

На протяжении 1960-1970-х гг. компании-производители вакцин от коклюша разрабатывали бесклеточные вакцины и недолгое время использовали их, но на основании экономических факторов решали их не выпускать, а затем были вынуждены прекратить производство коклюшных вакцин вообще - так как они обладали информацией, как сделать вакцины лучше, и, если бы они производили и продвигали на рынок ущербный продукт, это привело бы к неблагоприятным юридическим последствиям для компаний. В силу этого рынок коклюшных вакцин сузился настолько, что из всех производителей, выпускавших DPT в 1940-1950-х гг., к 70-м гг. осталось только четверо. Это были компании Wyeth, Lilly, Lederle и Connaught. Единственной из них, активно выпускавшей более безопасную и более эффективную бесклеточную коклюшную вакцину, была Lilly. Остальные считали, что получить одобрения на использование своих экспериментальных бесклеточных вакцин и их массовое производство будет слишком дорого. В результате, как уже было сказано, компания Lilly захватила львиную долю рынка своим более безопасным и более эффективным бесклеточным продуктом.

Однако в 1975 г. Lilly прекратила производство всей своей биологической продукции. Вскоре после этого компания предложила свою лицензию на Tri-Solgen другим производителям, и права на эту вакцину приобрела Wyeth. Когда Wyeth воспроизвела Tri-Solgen в своей лаборатории, новые владельцы тут же поняли, что доход составляет всего 20%. Столкнувшись с неожиданно высокой стоимостью производства, Wyeth решила изменить формулу вакцины, чтобы увеличить прибыль. После изменения компания смогла бы увеличить доход в пять раз, по сравнению с тем, что получала Lilly со своей исходной формулой. Но когда Wyeth запросил у государства одобрения на измененный Tri-Solgen, государственные органы заупрямились и пригрозили компании обвинением в подлоге, "использовании бренда для введения в заблуждение" .49 Чтобы государство одобрило новую формулу Wyeth, производителю пришлось бы провести испытания на безопасность и эффективность. Wyeth рассматривала возможность проведения двойного слепого испытания безопасности, в котором сравнивались бы реактогенность Tri-Solgen в варианте Lilly и ее собственная цельноклеточная вакцина, но решила не проводить это испытание. Причина этого лучше всего выражена в загадочном замечании доктора Говарда Тинта (Howard Tint), сотрудника Wyeth, по поводу предполагаемого испытания: "Требуется ответить N. W. Fleischman (location 1800), который предполагает, что мы, возможно, в данное время не захотим проводить базовое исследование вообще".50 Доктор Тинт знал, что исследование покажет: цельноклеточная вакина Wyeth дает гораздо больше побочных реакций, чем бесклеточный продукт Lilly, а это откроет возможность судебного преследования Wyeth за отказ в прошлом от вывода на рынок своей бесклеточной коклюшной вакцины.

После нескольких лет горячих дискуссий внутри компании, Wyeth в итоге решила выпускать только цельноклеточную коклюшную вакцину. Но в 1984 г. Wyeth вообще ушла с рынка коклюшных вакцин. В результате осталось всего два производителя, Lederle и Connaught, и оба производили в США только цельноклеточную вакцину.

## Вакцинация от коклюша в других странах

Происшествия с вакцинацией от коклюша в Японии, Англии и Швеции начали оказывать серьезное влияние на американское восприятие безопасности и эффективности цельноклеточной коклюшной вакцинации. В 1976 г. в Японии двое детей умерли в результате вакцинации DPT. Японское правительство решило, что пора прекратить пользоваться дающей осложнения цельноклеточной вакциной, которая была получена от США после Второй мировой войны, и отправило одного из своих ученых, доктора Юги Сато (Dr. Yugi Sato) в Национальный институт здоровья в США - для изучения возможности получения более безопасного продукта. Меньше чем за год исследований с использованием американской технологии, разработанной в 50-е и 60-е гг., Сато разработал бесклеточную коклюшную вакцину. Готовые лоты японской бесклеточной вакцины, по сравнению с соответствующей цельноклеточной, содержали меньше одной двадцатой количества эндотоксина и менее 4% активного коклюшного токсина. И при этом Сато с соавторами сообщали о практически 100-процентной эффективности вакцины.51 Японцы провели испытания вакцины Сато с 1978 по 1981 гг. Положительные результаты этих испытаний привели к тому, что 31 октября 1981 г. Япония приняла решение использовать только бесклеточную коклюшную вакцину.

В Великобритании, в результате споров вокруг прививок цельноклеточной коклюшной вакциной, в 1976 г. было начато национальное исследование детской энцефалопатии (National Childhood Encephalopathy Study, NCES). Его целью было определить, вызывает ли цельноклеточная вакцина от коклюша повреждения мозга у детей, и если да, то насколько часто. Это был проспективное исследование с контролем случаев, в котором исследовались первые 1000 случаев за три года, с датой окончания 30 июня 1979 г.52 Случай регистрировался в соответствии со следующим определением: острое неврологическое заболевание в возрасте от 2 до 36 месяцев, потребовавшее госпитализации. Стойкое повреждение мозга было определено как случай с остаточными эффектами по прошествии года с начала заболевания. Для ранее нормальных детей риск постоянного неврологического заболевания, вызванного прививкой DTP-вакциной, был оценен как равный одному случаю на 310.000 прививок.53 Выводы этого исследования (NCES) были таковы:

1. Бóльшая часть острых и потенциально повреждающих мозг неврологических заболеваний вызываются другими причинами, а не прививкой.
2. Неврологические заболевания происходят в течение 72 часов после вакцинации DTP чаще, чем это можно было бы объяснить случайностью.
3. Большинство заболевших детей, но не все, демонстрирующих симптомы неврологического заболевания, затем выздоравливают полностью.
4. Учитывая различные объяснения клинических данных в случаях, связанных с вакциной DTP, и учитывая тот факт, что после DT-вакцины аналогичные случаи происходят гораздо реже, стойкий ущерб в результате вакцинации от коклюша, вероятно, является редким, но реальным событием.54

В оценке результатов данного исследования Комитетом по безопасности лекарственных препаратов и Объединенным комитетом по вакцинации и иммунизации Великобритании отмечалось, что причинной связи между вакцинацией DTP и серьезным неврологическим заболеванием установлено не было, но имеются серьезные доказательства того, что эта связь для некоторых детей существует. Экспертные комитеты в Великобритании и США повторно заявили, что цельноклеточная коклюшная вакцина эффективно защищает от коклюша, болезни, которая сама вызывает серьезное поражение мозга, и что преимущества вакцинации, предотвращающей коклюш, перевешивают связанный с прививкой риск.55

Однако в 70-е гг. использование цельноклеточной коклюшной вакцины запретила Швеция. После нескольких опубликованных в этой стране исследований, правительство пришло к выводу, что польза не перевешивает риск. Главным шведским авторитетом, стоявшим за этим выводом, был доктор Вольфганг Эренгут (Wolfgang Ehrengut). В 1985 г. он отметил, что с 1970 г., несмотря на прекращение вакцинации, в стране не было ни одного случая смерти от коклюша. Он также заявил, что причинная связь между цельноклеточной вакциной и энцефалопатиями была ясно продемонстрирована. Поэтому он считал, что у родителей есть право знать аргументы за и против вакцинации детей от коклюша, и что надо проводить общую вакцинацию от коклюша менее опасной вакциной.56

В связи с занятой ею позицией, Швеция стала хорошим местом для проверки безопасности и эффективности японской бесклеточной коклюшной вакцины в человеческих популяциях для сравнения с частотой и опасностями самого инфекционного заболевания. К сожалению, при формировании процедур испытаний применять цельноклеточную вакцину в Швеции было нельзя, так как она была запрещена. Идеальное исследование включало бы две контрольные группы; в одной бы применялась цельноклеточная DTP-вакцина, а в другой - бесклеточная DТaP; это дало бы возможность проанализировать сравниваемые показатели. Вместо этого исследователи предположили, что цельноклеточная вакцина в человеческих популяциях эффективна в предотвращении коклюша примерно на 80%. Когда испытания показали эффективность бесклеточной вакцины равной 55 и 69%, первым заключением было, что японская коклюшная бесклеточная вакцина не так эффективна, как это считалось в отношении цельноклеточной. Только позже ученые решили снова проверить предполагаемую 80-процентную эффективность цельноклеточной вакцины DTP. По некоторым исследованиям оказалось, что эффективность цельноклеточной вакцины в предотвращении коклюша у людей равна только 45-48% .57 Другой проблемой, с которой столкнулись исследователи при определении эффективности, стало определение коклюша как заболевания. Необходимо ли подтверждение диагноза выделением возбудителя? Считать ли коклюшем продолжительный, в течение нескольких месяцев, кашель с характерным звуком? Например, у человека может быть подтверждено наличие возбудителя коклюша, но только легкий кашель в течение недели. Значит ли это, что человек заболел коклюшем, или надо считать в этом случае вакцину эффективной? После первой публикации шведские ученые провели повторный анализ. Они определили, что японская бесклеточная коклюшная вакцина более эффективна, чем цельноклеточная, хотя для вакцинации бесклеточной требуются всего две дозы, а цельноклеточная коклюшная вакцина обычно вводится пять раз.58

Частота коклюша в конце 70-х гг. снизилось, и американское общество стало беспокоиться, что прививка от коклюша может быть более рискованной, чем сама болезнь. Эта озабоченность стала результатом эмоциональных выступлений в газетах и на телевидении, в которых подвергалась сомнению необходимость прививок при практически отсутствующем заболевании, в особенности учитывая вероятность опасных побочных эффектов вакцины. Кроме того, утверждалось, что современные методы лечения, в т.ч. антибиотики, могут с легкостью излечивать заболевших коклюшем.59 Американское общество узнало еще больше о возможных проблемах, связанных с прививками цельноклеточной коклюшной вакциной, когда в 1978 г. все клиники, использующие вакцину, оплаченную федеральными властями, по требованию FDA стали требовать от родителей подписать перед вакцинацией детей "важное информационное заявление" о рисках, связанных с прививками.60 Было признано необходимым получить информированное согласие на прививки, т.к. было много данных, указывающих на вероятность серьезных осложнений от цельноклеточной коклюшной вакцины. В том же году Центры по контролю над заболеваниями создали Систему мониторинга за болезнями после иммунизации (Monitoring System for Illness Following Immunization, MSIFI). Создание такой системы стало прямым следствием осложнений, вызванных в США вакциной от свиного гриппа.

Растущая озабоченность привела к дополнительным исследованиям реактогенности цельноклеточной коклюшной вакцины. Клинические исследования наиболее распространенных реакций и осложнений были обобщены Баркиным (Barkin) и Пичеро (Pichero) в 1979 г. и Хопкинсом (Hopkins) в 1979 г.61 В проспективном исследовании, опубликованном Коуди (Cody) и др. в 1981 г., регистрировалась частота реакций после инъекции DTP- и DT-вакцины, чтобы определить влияние цельноклеточного коклюшного компонента на частоту побочных реакций. Соотношение частоты DPT/DT составило: "местное покраснение, 37.4/7.6%; местная опухоль, 40.7/7.6%; боль, 50.9/9.9%; повышение температуры, 31.5/14.9%; сонливость - 31.5/14.9%; капризность - 53.4/22.6%; рвота - 6.2/2.6%; анорексия (отсутствие аппетита) - 20.9/7.0% и неумолчный (упорный) плач - 3.1/0.7%. Девять из 15.752 прививок DTP привели к судорогам, у еще девяти детей произошли гипотонические гипореспонсивные приступы".62

Ключевым событием для распространения информации о токсичности вакцины стали мероприятия CDC в 1979 г., созванные для обсуждения связи между синдромом внезапной детской смерти и коклюшной вакциной. Это случилось после того, как в Теннесси четверо детей, привитые DPT-вакциной из одной партии (лот 64201, компания Wyeth), скончались в течении 24 часов после прививки. Предполагалось, что причиной смерти стала вакцинация. Из этой партии вакцины в штате Теннесси до марта 1979 г. когда штат остановил использование данного лота, была введена 96.101 доза. Позже, в статье в Morbidity and Mortality Weekly Report было показано, что вакцина DPT статистически значимо связана с этими смертями.63 Когда о трагедии стало известно, доктор Тед Кэннон (Ted Cannon), второе лицо, отвечающее за вакцины в FDA, приказал отозвать всю партию вакцины в нескольких штатах сразу. Глава вакцинного отдела FDA доктор Джон Петриччиани (John Petriccianni), в этот момент отсутствовал. Однако вернувшись, Петриччиани выпустил распоряжение вернуть потенциально вредоносные партии коклюшной вакцины для использования, а также извинился перед фармацевтическими компаниями за предпринятые FDA действия, заверив, что это больше никогда не повторится.64 Извинения Петриччиани последовали после сильного нажима со стороны производителей вакцины, которые не хотели терять доходы из-за негласного отзыва своей продукции.

Производители предприняли и собственные меры, чтобы отзывы больше не происходили. После событий в Теннесси изготовители коклюшной вакцины распорядились никогда больше не посылать всю партию в одно (географическое) место. Так, в меморандуме компании Wyeth Laboratories указано, что после инцидента с внезапными детскими смертями, в муниципальные клиники должно поставляться лишь ограниченное количество упаковок из одной партии DTP-вакцины, не превышающее 2500.65 Этот план дробления каждой партии на мелкие лоты означал, что ни в одном регионе страны не будет зарегистрировано такое количество осложнений на вакцины из одной партии, чтобы это могло встревожить врачей этого региона.

Первые юридические осложнения, связанные с цельноклеточной коклюшной вакциной, появились почти за два десятилетия до смертей в Теннесси. В 60-х гг. проблемы случились у вакцины Quadrigen компании Parke-Davis. В этой вакцине цельноклеточная DTP была скомбинирована с инактивированной полиовакциной Солка. Quadrigen получила лицензию на использование в 1959 г., и почти сразу же стали поступать сообщения об опасных побочных реакциях. В результате было удовлетворено несколько судебных исков, в которых утверждалось, что консервант, использованный в коклюшном компоненте, давал большое количество побочных реакций. После этого Quadrigen была с рынка отозвана; однако сообщения о тяжелых побочных реакциях на цельноклеточную DTP не прекратились.66

Следующий судебный иск был подан в 1981 г. Кеном Педерсоном (Ken Pederson), из юридической фирмы в Айдахо. В суде он выиграл крупную сумму у компании Lederle Laboratories на том основании, что вакцины этой фирмы с цельноклеточным коклюшным компонентом была бракованным продуктом (defective product). На решение суда была подана аппелляция, которая рассматривалась во всех судебных инстанциях, вплоть до Верховного Суда США. Верховный Суд отказался рассматривать данное дело. Другой важный иск был подан Тедом Воршофски (Ted Worshofsky) и Виктором Хардингом (Victor Harding) в г. Вичита, штат Канзас. Эти успешные дела сыграли важную роль в будущем цельноклеточной коклюшной вакцины, ведь они основывались на том, что продукт был бракованным, и что производители вакцин многие годы знали, как производить более эффективную и гораздо более безопасную вакцину от коклюша, но по финансовым соображениям не стали выводить новую продукцию на рынок. 67

В 1982 г. телекомпания WRC-TV, подразделение NBC, впервые показала телефильм "DPT: прививочная рулетка" ("DPT: Vaccine Roulette"); фильм получил широкую известность. В нем показывались дети с тяжелыми заболеваниями, в отношении которых сообщалось о связи с цельноклеточной вакциной, а также выступили адвокаты Алан Мак-Дауэлл (Alan McDowell) и Тони Колантони (Toni Colantoni). В результате телепередачи о проблеме узнало столько родителей, что вскоре у Мак-Дауэлла и Колантони было на руках буквально сотни исков, которые родители хотели возбудить против производителей вакцин. Майкл Хьюго (Michael Hugo), адвокат из Массачусетса, собрал библиотеку информации о цельноклеточной DPT-вакцине и ее производстве, которую могли использовать другие адвокаты пострадавших. Поначалу у адвокатов были большие сложности с поиском экспертов-свидетелей, которые бы не были связаны с производителями вакцин или правительством США с одной стороны, но, с другой стороны, обладали бы достаточными знаниями и желанием давать показания в таких делах. Первым известным экспертом, который дал показания против производителей вакцины, стал доктор медицины Кевин Джерати (Kevin Geraghty), педиатр из Калифорнии. Чтобы помешать Джерати дать показания, производители вакцин оказали такое давление на врача и его семью, что Джерати подал на них в суд. Именно в этот момент в судебных процессах по коклюшной вакцине начал принимать участие Марк Гейер (Mark Geier), доктор медицины и доктор философии (американские ученые степени - прим. пер.). Гейер, генетик из штата Мэриленд, ранее изучал проблемы вакцинации в Национальном институте здоровья (NIH). К нему обратилась за помощью юридическая фирма Мак-Дауэлла и Колантони и убедила его, что свидетельские показания против производителей вакцины также необходимы. К этим двоим вскоре присоединился третий эксперт, Артур Захалски (Arthur C. Zahalsky), доктор философии, иммунолог из Университета Южного Иллинойса. После того, как лед был сломан, другие эксперты стали давать показания против производителей вакцин, и заставить замолчать всех стало практически невозможно. К 1985 г. в суды США было подано 219 исков, предметом которых был вред, нанесенный детям цельноклеточной коклюшной вакциной.68

Американские родители, вдобавок к судебным преследованиям производителей цельноклеточных коклюшных вакцин, стали объединяться. Первой и наиболее мощной организацией стала - и по сей день остается - группа защитников прав родителей Dissatisfied Parents Together, DPT ("Объединение недовольных родителей"), созданная в 1982 г. Барбарой Ло Фишер (Barbara Loe Fisher). Члены этой группы требовали разработки более безопасной коклюшной вакцины и обязательности сообщения обо всех побочных реакциях на прививки. Кроме того, в 1985 г. Фишер и доктор Харрис Култер (Harris Coulter) опубликовали книгу A Shot in the Dark ("Укол вслепую" или "Выстрел в темноте"; в англ. языке слово "shot" означает и выстрел, и укол - прим. пер.), которая информировала родителей о возможных опасностях, связанных с детскими прививками. В первый же год существования этой родительской группы (DPT) её голос стал настолько силен, что Американская академия педиатрии была вынуждена провести слушания продолжительностью более восьми месяцев, чтобы обсудить рекомендации по федеральной программе компенсаций детям, заболевшим и искалеченным в результате вакцинации.69 Эти обсуждения, а также крупномасштабное судебное преследование производителей вакцин, вызвали к жизни "Федеральный закон о компенсациях" (National Compensation Act (8-2117)), принятый в 1983 г. по инициативе сенаторов Полы Хокинс (Paula Hawkins) и Оррин Хетч (Orrin Hatch). Целью этого закона было установить предел ответственности по инвалидности, связанной с прививками. Чтобы помочь прохождению этого закона, один из производителей согласился уступить в деле по поданному против него иску, заплатив в общей сложности 26 миллионов долларов.70 После чего эта компания приводила данную сумму компенсации как пример того, почему необходимо защитить производителя от судебного преследования, если фирма продолжит выпуск вакцин.

К середине 80-х гг. казалось, что юридическое преследование и группы политических активистов более эффективны для изменений в политике вакцинации, чем государственные органы, регулирующие вакцины. Но в 1986 г. конгресс США принял закон 99-660, "Федеральный закон о пострадавших от вакцинации" (National Vaccine Injury Act). По этому закону была создана "Федеральная программа вакцинации", NVP (National Vaccine Program), с целью оптимального предотвращения инфекционных заболеваний человека путем вакцинации и оптимального предупреждения осложнений от вакцин. Закон также предусматривал создание NVAC, Экспертного совета по вакцинации (National Vaccine Advisory Committee), который бы давал рекомендации директору NVP. Кроме того предусматривалось создание Программы компенсации пострадавшим от вакцинации VICP (Vaccine Injury Compensation Program), для оценки ущерба от прививок и выплаты обоснованных компенсаций; а также Экспертной комиссии по детским вакцинам, ACCV (Advisory Commission on Childhood Vaccines) с целью давать рекомендации по политике вакцинирования министру здравоохранения и VIСP. Закон также обязывал Институт медицины Национальной академии наук США провести научное рассмотрение возможных побочных реакций на цельноклеточную коклюшную вакцину.71

"Федеральный закон о пострадавших от вакцинации" требует, чтобы пострадавшие от прививки перед подачей гражданского иска против производителей вакцины обратились за компенсацией в VICP. Хотя этот закон помог жертвам прививок, предоставив им другой механизм получения компенсации, он также защитил производителей вакцин от большинства случаев юридического преследования, и, фактически, остановил судебные иски, которые в тот момент подавались на эти компании. Таким образом, давление на производителей в пользу перехода с цельноклеточной коклюшной вакцины на бесклеточную было этим законом устранено. Конгресс предвидел, что принятие закона может замедлить переход на бесклеточную вакцину, и, чтобы помочь в решении этой проблемы, были выделены деньги, а Институту медицины было порученио провести слушания и дать рекомендации по улучшению вакцин.72

Новая неприятность с цельноклеточной коклюшной вакциной в США случилась в 1989 г., когда FDA отозвала партию DPT-вакцины производства компании Connaught Laboratories, лот 8M.9IO39, в связи с возможным заражением вакцины другой вакциной, конской, от гриппа. Заражение могло произойти потому что Connaught использовала для изготовления и фасовки ветеринарной продукции то же самое оборудование, что и при производстве вакцин для людей, чередуя дни. Компания признала, что некоторые дети могли быть привиты вакциной, предназначенной исключительно для лошадей, но, по мнению компании, вряд ли дети могли пострадать от продукта, сертифицированного для использования в ветеринарии.73

## Закон о компенсациях пострадавшим от прививок

Федеральная программа вакцинации, созданная по закону 99-660, начала действовать в 1987 г. под руководством заместителя министра здравоохранения. Однако первое заседание ее экспертного комитета было проведено только в июне 1988 г., а реальная работа программы компенсаций пострадавшим VICP началась только в 1989 г. Ею руководил министр здравоохранения, используя персонал Администрации по ресурсам и услугам здравохранения. К концу первого года работы в VICP было получено 201 обращение за компенсацией, из которых 165 были связаны с вакциной DPT.74

Изначально закон был принят, чтобы обеспечить скорое и щедрое восстановление справедливости в отношении американских граждан, которые пострадали от прививок , сделанных им ради пользы общества. Исходные средства в объеме 600 млн. долларов были выделены Конгрессом США, а в дальнейшем финансирование должно было осуществляться за счет небольшого налога, который взимался бы с каждой введенной дозы вакцины. По закону, виновных, к которым можно было бы подать иски, не было; а ответчиком по всем претензиям являлось Министерство здравоохранения. Лицо (или его законный представитель), считавшее, что ему был нанесен ущерб прививкой, могло подать заявление на компенсацию. Закон также требовал, чтобы Министерство здравоохранения распространило информацию о том, что каждый, кто считает, что ему был нанесен ущерб прививкой до принятия закона, также может обратиться за компенсацией, вне зависимости от срока давности. Министерство должно передать заявление независимому врачу-эксперту, который давал бы рекомендацию за или против предоставления компенсации. Если бы решение было отрицательное, то заявители могли потребовать провести слушания по данному вопросу, которые проведет) специальный чиновник Претензионного суда (Court of claims). С момента принятия закона главным специальным чиновником был Гари Голкивиц (Gary Golkiewicz). Заявители могут быть представлены своим юридическим советником и могут пригласить экспертов, свидетельствующих в их пользу. Вне зависимости от исхода дела, расходы на юристов и экспертов заявителей должны были оплачиваться из средств программы VICP, при условии добросовестности заявителей ("in good faith"). При принятии Конгрессом закона в него были включены таблица компенсации пострадавшим от прививок и правила толкования этой таблицы. Эти части закона подробно описывали симптомы, которых можно было ожидать у пострадавших от вакцинации, и время их возникновения. Если заявитель мог показать, что его или ее случай совпадал с данными таблицы, то он (или она) получал компенсацию ущерба при том условии, что Министерство здравоохранения не могло доказать другой причины. Если же случай заявителя не соответствовал таблице, то бремя доказательства ложилось на заявителя; тогда необходимо было доказать, что ущерб был нанесен именно вакциной.75

Несмотря на полученные от Конгресса обязанности, приблизительно год после принятия закона Министерство здравоохранения отказывалось выдвигать возражения по поданным обращениям, настаивая, что для адекватных действий в роли ответчика у него не хватает сотрудников. Так как закон установил, что все поданные заявления должны быть рассмотрены в течение полугода или же они автоматически удовлетворяются по умолчанию, то большая часть первых заявлений о компенсации были выиграны по умолчанию или в ходе практически односторонних слушаний, без возражений. Позднее заявителям пришлось сложнее, как показал опыт доктора Гейера, выступавшего на слушаниях в роли эксперта-свидетеля около 100 раз. Министерство здравоохранения запросило и в итоге получило разрешение использовать для защиты со своей стороны юристов из Министерства юстиции США. Затем Министерство здравоохранения, как ответчик, взяло на себя право изменить установленный законом порядок административным путем. Одним из изменений стала отмена гарантии рассмотрения дела в шестимесячный срок. В результате некоторые случаи рассматривались до десяти лет, хотя изначальный замысел Конгресса заключался в том, чтобы гарантировать скорое правосудие жертвам вакцинации. В течение последующих лет Министерство здравоохранения начало сокращать таблицу, записанную в законе. По мере сокращения таблицы, бремя доказательства все больше и больше смещалось в сторону заявителей. Управляющие программой компенсации VICP также начали ограничивать оплату судебных издержек, так что заявителям становилось все сложнее и сложнее получить квалифицированную помощь при рассмотрении дел согласно закону. Так как слушания часто длились годами, годами же нужно было платить юристам и экспертам, даже если дело выигрывалось и даже после вынесения решения по делу.

И последней каплей стало использование Министерством здравоохранения не нейтральных медицинских экспертов, а скорее экспертов, обученных отказывать в компенсации. Конгресс считал, что большинство случаев будут решаться в административном порядке, а Министерство здравоохранения решило возражать против выплат практически в каждом случае, что превратило подачу заявлений на компенсацию в судебный процесс. Предсказать исход любого из этих процессов также было нельзя, так как специальные судебные чиновники, рассматривавшие данные дела, не были обязаны следовать своим предыдущим решениям. Поэтому прецеденты не устанавливались, и по результатам предыдущих слушаний по сходным заявлениям было трудно сказать, в каких случаях вероятно присуждение компенсации. Обычно эксперты Министерства здравоохранения занимали следующую позицию: что бы не произошло после прививки, это было вызвано не прививкой, а просто совпало с ней по времени. У многих таких же детей неврологические нарушения обнаруживаются в первый год жизни. Следовательно, по случайному совпадению у многих детей неврологические проблемы обнаружатся вскоре после прививки. Большинство экспертов со стороны заявителей, напротив, настаивали, что если явно здоровый в неврологическом плане ребенок демонстрирует первый значительный симптом неврологического нарушения вскоре после прививки, и нельзя, несмотря на тщательный медицинский анализ, найти никакую другую доказуемую причину - тогда наиболее вероятной причиной неврологической проблемы является вакцина.

Закон о компенсациях пострадавшим от прививок привел к резкому сокращению количества гражданских судебных исков, поданных против производителей вакцин. К несчастью, он не привел к быстрому, щедрому и избавленному от судебных издержек правосудию. Бюрократия Министерства здравоохранения лишила закон того смысла, который был вложен в него законодателями при принятии.

## Контрудар в защиту цельноклеточной коклюшной вакцины

Так как одной из самых заинтересованных в исследованиях вакцин сторон являются компании, их производящие, они часто выделяют желающим исследователям значительные суммы денег на эти цели. Такие исследователи получают хорошее финансирование и обладают значительным клиническим опытом, поэтому часто они обладают репутацией опытных экспертов, а в силу этого их часто приглашают в члены комитетов, дающих рекомендации по политике вакцинации. Эта система часто приводит к конфликту интересов: исследователи, благосостояние которых в значительной степени зависит от финансовых связей с производителями вакцин, одновременно принимают решения, которые влияют на финансовое будущее вакцин. В случае с коклюшной вакциной одним из наиболее вопиющих примеров конфликта интересов стал доктор Джеймс Черри (James Cherry), профессор Калифорнийского университета (Лос-Анджелес) , который стал инициатором попыток изменить мнение научного сообщества в отношении цельноклеточной коклюшной вакцины.

Черри был и остается одним из наиболее плодовитых авторов, пишущих о коклюше и коклюшной вакцине. Им опубликованы сотни статей, он цитируется хотя бы раз практически в любой статье, написанной кем-либо по этому вопросу. Он также является автором глав по инфекционным заболеваниям в ведущих медцинских учебниках, например, в Nelson's Textbook of Pediatrics.76 В 1979 г. в своей лекции на симпозиуме, спонсором которого была компания Connaught, Черри заявил: все врачи знают, что цельноклеточная коклюшная вакцина иногда дает тяжелые побочные реакции, и эти реакции могут быть связаны с необратимыми последствиями или даже смертью.77 Но в 80-е гг. Черри стал постоянным консультантом и экспертом-свидетелем со стороны фармацевтической индустрии, постоянно свидетельствуя и заявляя в печати об отсутствии доказательств того, что цельноклеточная вакцина DPT вызывает стойкие повреждения мозга.78 В 1988 г. Черри возглавил экспертный комитет, созванный с целью пересмотра данных о коклюшной вакцине и ее возможности вызывать стойкие повреждения мозга. Этот комитет должен был опубликовать результаты своей работы, которые станут официальной позицией Американской академии педиатрии. Собственные материалы академии показывают не только то, что академия принимала значительные ассигнования от различных производителей цельноклеточной коклюшной вакцины, но и то, что в письмах об их назначении членам комитета сообщали, что они должны прийти к заключению, что вакцина не вызывает стойкого повреждения мозга.79 Не приходится удивляться тому, что комитет сделал обширный обзор публикаций по побочным реакциям на коклюшную вакцину (а огромное большинство этих публикаций показывало связь между прививкой и стойким ущербом детям), но по той или иной причине нашел ошибки во всех ранее проведенных исследованиях, устанавливающих причинную связь с вакциной. В 1992 г. заявление с аналогичной позицией опубликовала Американская академия неврологии.80 Вскоре после того, как свою позицию опубликовала Академия педиатрии, была напечатана статья с результатами голосования Общества педиатрической неврологии: большинство его членов проголосовали в пользу предположения, что причинная связь между коклюшной вакциной и стойким повреждением мозга не доказана. Содержание статьи основывалось на результатах голосования и почти не отражало научных исследований, а список процитированной научной литературы включал всего 21 работу . Однако доктор Джон Менкес (John Menkes), автор ведущего учебника по неврологии в педиатрии и один из немногих детских неврологов, которые действительно много знали о проблемах коклюшной вакцины, при голосовании решительно выступил против мнения большинства.81

Лучше всего точка зрения Черри на коклюшную вакцинацию была изложена в 1990 г., в редакционной статье "Журнала Американской медицинской ассоциации" (Journal of the American Medical Association), озаглавленной "Энцефалопатия, вызванная коклюшной вакциной: пора признать ее мифом, потому что это миф".82 Чтобы опубликовать статью в этом журнале, автор сначала должен указать все свои связи, в т.ч. финансовые, которые могут считаться конфликтом интересов. Черри засвидетельствовал, что у него нет финансовых отношений с производителями DPT-вакцины. Однако телепередача в Новой Англии после тщательного расследования сообщила, что его заявления были неверны.83 После ряда противоречащих друг другу заявлений о том, знал ли Черри, что он подписывает, "Журнал Американской медицинской ассоциации" опубликовал опровержение, в котором раскрывалось наличие связей Черри с производителями вакцин.84 Но что в этом опровержении не сообщалось, так это степень этих связей. С 1985 г. только от компании Lederle Черри получил в качестве подарков более чем полумиллиона долларов. Если учесть те деньги, которые были получены Черри от Lederle в качестве исследовательских грантов - деньги, которые поступали Калифорнийскому университету в Лос-Анджелесе, но использовались департаментом Черри, получается, что Lederle с 1985 г. выплатила Черри более 1,5 млн. долларов. Наконец, если включить сюда плату, полученную Черри за участие в качестве эксперта на стороне компаний Lederle, Connaught и Wyeth в более чем 85 различных делах по осложнениям после прививок DPT, общая сумма, полученная доктором Черри от производителей вакцин, приближается к двум миллионам долларов.85 Комитет Конгресса по государственным операциям, изучая проблему неправомерного поведения и конфликтов интересов в науке, привел Черри в качестве показательного примера.86

Вслед за статьей Черри в "Журнале Американской медицинской ассоциации", аналогичная статья под названием "Смерть мифа о коклюшной вакцине" была напечатана в 1990 г. Винсентом Фулджинити (Vincent Fulginiti) в "Американском журнале болезней детского возраста" (American Journal of the Diseases of Childhood). В том же году Джеральд Голден (Gerald Golden) опубликовал статью "Коклюшная вакцина и повреждения мозга" в "Педиатрическом журнале" (The Journal of Pediatrics). В этой статье Голден утверждал, что хотя очевиден повышенный риск судорог после прививки цельноклеточной DTP вакциной, нет доказательств, что это приводит к повреждению мозга или эпилепсии.87

Позиция, что цельноклеточная коклюшная вакцина не может вызывать серьезных осложнений, была подкреплена не только этими заявлениями новых экспертов. В судах Великобритании и Канады было принято два показательных решения. И в деле Лавдей, рассмотренном в Высоком суде правосудия Куинс Бенч Дивижн (Великобритания), и в деле Росвелл в Верховном суде провинции Онтарио (Канада) судьи приняли решения о недостаточности доказательств того, что коклюшная вакцина может вызвать стойкое повреждение мозга у детей.88 Решение суда в Великобритании установило прецедент для всего Британского содружества, став известным как "контрольное дело" ("test case"). Это означало, что все будущие иски, в которых утверждалось бы, что коклюшная вакцина вызвала осложнения у детей, в Британском содружестве стали запрещены. В решении суда по иску Лавдей было несколько интересных моментов. Во-первых, Великобритания уже давно выплачивала своим гражданам, пострадавшим от коклюшной вакцины, компенсации через национальную программу компенсации пострадавшим от прививок. Во-вторых, для дачи свидетельских показаний по делу Лавдей были приглашены многие ученые и эксперты, работающие на компании Burroughs-Wellcome, британского производителя цельноклеточной коклюшной вакцины. А вот никому из участников исследования детской энцефалопатии (NCES) дать показания не разрешили. Участники NCES в 1983 г. пришли к выводу, что цельноклеточная коклюшная вакцина вызывает стойкое поражение мозга у нормальных детей. Но исследователям, принимавшим участие в NCES, не дали изложить свои показания, хотя у них были соответствующие экспертные знания и отсутствовал конфликт интересов, ведь они не были связаны с производством этой вакцины.89 В деле Росвелл в Канаде вердикт был таким же - доказательств, демонстрирующих прямое неврологическое повреждение от применения вакцины, недостаточно.90

## Правда выходит на свет

Хотя в 1990 г. казалось, что цельноклеточная коклюшная вакцина была полностью оправдана, десять лет спустя американские врачи прекратили ее применять. Ранее не замечаемая критика вакцины в 1990-е гг. одержала триумфальную победу.

В 1985 г. был опубликован доклад Института медицины Национальной академии наук США. В нем, после обширного изучения проблемы реакций на коклюшную вакцину, Институт медицины присвоил высший возможный приоритет переходу с цельноклеточной коклюшной вакцины на бесклеточную - чтобы предотвратить финансовые потери и личные страдания жертв. По оценкам экспертов, каждый год вводилось 18 миллионов доз цельноклеточной вакцины DPT. Эти инъекции давали 7,2 млн незначительных осложнений, 10.300 случаев судорог, 164 случая энцефалита и 60 случаев постоянной инвалидности, а общая стоимость ущерба исчислялась миллионами. Эксперты также дали оценку числа смертей, вызванных вакциной DPT - два-четыре случая ежегодно.91

Однако этот доклад был фактически проигнорирован и поставлен на полку. Когда в 1990 г. Гейер выступил перед другим комитетом Института медицины и представил данные из доклада 1985 г., члены комитета задали вопрос, откуда взяты эти цифры. Они были удивлены, узнав, что информация взята из их собственного архива. После продолжительных слушаний, этот комитет Института медицины в 1990 г. пришел к заключению, что имеется достаточно свидетельств, чтобы заявить - цельноклеточная вакцина от коклюша вызывает острую энцефалопатию. Члены комитета не смогли однозначно заключить, вызывает ли цельноклеточная коклюшная вакцина стойкое поражение мозга.92

В 1993 г. Институт медицины в третий раз созвал экспертов для рассмотрения новых данных о безопасности коклюшной вакцины. В этот раз эксперты пришли к заключению, что данные соответствуют мнению о том, что цельноклеточная вакцина DTP вызывает стойкое поражение мозга.93 Доклад был опубликован в 1994 г., вслед за этим Министерство здравоохранения США опубликовало такой же вывод в качестве своей официальной позиции в Federal Register.94 Американская академия педиатрии также сообщила своим членам об этой позиции.95 Изменения стали происходить по целому ряду причин. Во-первых, в 1993 г. в Великобритании группа NCES опубликовала дополнительное исследование, десять лет спустя после первой публикации, вновь настаивая, что цельноклеточная вакцина DTP вызывает неврологические повреждения, и что они носят стойкий характер.96 Во-вторых, группа судей, работающих в рамках программы VCA, присудила большие компенсации заявителям, которые, по мнению судей, получили доказанные поражения нервной системы после прививок цельноклеточной коклюшной вакциной. В-третьих, гражданские иски снова стали угрозой для производителей вакцин. В-четвертых, и это было самое важное, производителям, выпускавшим цельноклеточные коклюшные вакцины, стало известно, что несколько новых компаний готовятся получить лицензии и начать выпуск бесклеточных коклюшных вакцин в США. Если существующие производители хотели защитить свои позиции на рынке, им нужно было выпустить бесклеточную коклюшную вакцину.97

После опубликования повторного исследования NCES в 1993 г. и доклада Института медицины в 1994 г. авторы настоящей статьи смогли проанализировать частоту энцефалопатий, связанных с цельноклеточной вакциной DTP. Мы показали, что цельноклеточная вакцина DTP является наиболее вероятной причиной энцефалопатических реакций в течение первых семи дней после прививки у ранее нормальных детей - с достаточной степенью уверенности.98 В частности, мы смогли показать, что вероятность связи между прививкой цельноклеточной DTP-вакциной и последовавшим случаем энцефалопатией составляет более 77% - если сравнивать с фоновым уровнем детской энцефалопатии для первых семи дней после прививки.

Развязка юридических баталий и принятие научных доказательств пришлись на 1992 г., когда FDA одобрила применение бесклеточной вакцины DPT для двух бустерных прививок, производимых в возрасте 18 месяцев и в 5 лет. Затем в 1996 г. последовало одобрение FDA на использование бесклеточной DPT для всей серии вакцинации. К началу 2001 г. цельноклеточная коклюшная вакцина была полностью снята с американского рынка. Интересно, что одним из источников американской бесклеточной вакцины являются японские производители бесклеточной вакцины DPT, которая выпускается и рекламируется в Японии с конца 70-х гг. Lederle Laboratories приобретает свою бесклеточную коклюшную вакцину у компании Biken, а Connaught Laboratories покупает вакцину у фирмы Takeda. В Японии есть не меньше семи производителей японской бесклеточной коклюшной вакцины.99

Несмотря на имеющиеся публикации и наши исследования, цельноклеточная коклюшная вакцина по-прежнему имеет лицензию FDA. Главной причиной этого является зарубежный рынок, куда американские производители поставляют свои вакцины, - там находит спрос более дешевая цельноклеточная версия DPT. Главным агентством по приобретению и распространению цельноклеточной вакцины DPT является Всемирная Организация здравоохранения (ВОЗ). То, что США прекратили использовать цельноклеточную вакцину внутри страны, но продают ее для использования в остальном мире, выглядит нарушением этических норм. Но ВОЗ следует перейти на закупки бесклеточной вакцины не только по этическим соображениям. По мнению экспертного комитета Института медицины 1985 г., несмотря на начальную более высокую стоимость, бесклеточная DPT-вакцина снижает общие медицинские расходы.100

История разработки и принятия бесклеточной коклюшной вакцины в США показывает, что самих по себе научных доказательств не всегда достаточно для изменения опасной медицинской практики. С учетом мощного сопротивления изменениям, продемонстрированного фармацевтической индустрией, чтобы создать новый стандарт детских прививок, потребовались продолжительные судебные разбирательства, активные действия граждан , международное научное сотрудничество и принятие специальных законов. Думается, что открытое обсуждение проблем вакцинации в научном и медицинском сообществах, и нормы, не дающее определять прививочную политику тем, у кого есть конфликт интересов, могли бы предотвратить сходные трудности в будущем в быстро расширяющейся области вакцинации.

### Примечания

1. J. H. Lapin, Whooping Cough (Springfield, Ill.: Thomas Publishing, 1943); A. T. Wilson, I. R. Henderson, E. J. H. Moore, and S. N. Heywood, "Whooping-cough. Difficulties in Diagnosis and Ineffectiveness of Immunization," Br. Med. J. 1965, 2, 623-26, L. C. Olson, "Pertussis," Medicine, 1975, 54, 427-69; F. F. Cartwrlght, Disease and History (New York: Dorset Press, 1972).
2. U.S. Institute of Medicine, Adverse Events Associated with Pertussis and Rubella Vaccines
(Washington, DC National Academy Press, 1991)
3. Цитируется по W. H. Holmes, Bacillary and Rickettsial Infections (New York: The Macmillan Co , 1940).
4. R. D. Sekura, J. Moss, and M. Vaughan, Pertussts Toxin (New York: Academic Press,
1985).
5. J. Bordet and O. Gengou, "Le Microbe de la Coqueluche," Annales de I'Institut Pasteur,
1906, 20, 731-41; Bordet and Gengou, "Note Complementaire sur le Microbe de la Coqueluche," Ann. de I'Institut Pasteur, 1907, 21, 720-32; Bordet and Gengou, "L'endotoxine
Coquelucheux," Ann. de l'Institut Pasteur, 1909, 23, 415-19.
6. A. Chase, Magic Shots: A Human and Scientific Account of the Long and Continuing Struggle to Eradicate Infectious Diseases by Vaccination (New York: William and Morrow Co., Inc., 1982).
7. E. M. Sill, "The Vaccine Treatment of Whooping-cough," Am.J Dis. Child., 1913,
5, 379-85
8. H. M. Felton and C. Y. Willard, "The Current Status of Prophylaxis by Haemophilus
pertussis vaccine," J. Am. Med. Assoc., 1944., 126, 294-97.
9. T. Madsen, "Whooping-cough: Its Bacteriology, Diagnosis, Prevention, and Treatment" Boston Med. Surg. J., 1925, 192, 50-60.
10. T. Madsen, "Vaccination against Whooping-cough," J. Am. Med. Assoc., 1933, 101,
187-88.
11. L. Sauer, "Whooping-cough: A Study in Immunization," J. Am. Med. Assoc., 1933, 101, 239-41; L. Sauer, "Immunization with Bacillus pertussis Vaccine," J. Am. Med. Assoc., 1933, 101, 1449-51
12. P Kendrick and G. Eldering, "Progress Report on Pertussis Immunization," Am. J. Public Health, 1936, 26, 8-12.
13. J. A. Doull. G. S. Shibley, and J. S. McClelland, "Active Immunization against Whooping Cough. Interim Report of the Cleveland Experience," Am. J. Public Health, 1936, 26, 1097-1105.
14. M. Pittman, "History, Benefits and Limitations of Pyrex Glass Particle Opacity References," J. Biol. Stand. 1976, 4, 115-25.
15. The following memoranda were referenced in M. Pittman, "History, Benefits and Limitations of Pyrex Glass Particle Opacity References," J. Biol. Stand., 1976, 4, 115-25: National Institutes of Health, Memorandum to Manufacturers of Pertussis Vaccine, 1945, National Institutes of Health, Minimum Requirements. A Tentative Mouse Protection Test for Determining the Antigeniaty of Pertussis Vaccine, 1946; National Institutes of Health, Minimum Requirements: Pertussis Vaccine, 1948.
16. Medical Research Council, "The Prevention of Whooping-cough by Vaccination," Br. Med J. 1951, 2, 1464-72; Medical Research Council, "Vaccination against Whooping-cough," Br. Med.J., 1956, 2, 454-62.
17. U.S. Institute of Medicine, Adverse Events
18. R. M. Barkin and M. E. Pichichero, "Diphtheria-Pertussis-Tetanus Vaccine: Reactogenicity of Commercial Products," Pediatrics, 1979, 65, 256-60.
19. C. N. Christensen, "Pertussis Vaccine Encephalopathy," Eli Lilly Report, 1962, 1-5, p 10. Данная статья имеется у авторов.
20. P. Kendrick, G. Eldering, and A. A. Borowski, "A Study of Active Immunization
against Pertussis," Am. J. Hyg., 1939, 29, 133-39; R. A. Gardner and M. Pittman, "Relative
Stability of Pertussis Vaccine Preserved with Methiolate, Benzethonium Chloride, or the
Parabens," Appl. Microbiol., 1965, 4, 564-69.
21. M. R. Geier, H. Stanboro, and C. R. Mernl, "Endotoxin in Commercial Vaccine,"
Appl. Environ. Microbiol., 1978, 36, 445-49.
22. Ibid.
23. H. L. Coulter and B. L. Fisher, DPT: A Shot in the Dark (San Diego, Calif.: Harcourt
Brace Jovanovich, 1985)
24. M. Brody and R. G. Sorley, "Neurological Complications following Administration
of Pertussis Vaccine," N. Y. State J. Med., 1947, 47, 1016-17, R. K. Byers and F. C. Moll,
"Encephalopathies following Prophylactic Pertussis Vaccination," Pediatrics, 1948, 1, 437-57.
25. H. M. Felton and W. F. Verwey, "The Epidemiological Value of a Non-cellular Pertussis Antigen," Pediatrics, 1953, 16, 637-50, p. 12.
26. J. Strom, "Is Universal Vaccination against Pertussis Always Justified?" Br. Med. J.,
1960, 2, 1184-86, p. 12-13
27. Proceedings of the 4th International Symposium on Pertussis, held at NIH, 21 October
1963. Данный документ имеется у авторов.
28. M. Haire, D S. Dane, and G Dick, "Reactions to Combined Vaccines Containing
Killed Bordetella pertussis" The Medical Officer, 1967, 117, 55-58, p. 13.
29. M. Kulenkampff, J. S. Schwartzman, and J. Wilson, "Neurological Complications of
Pertussis Inoculation," Arch. Dis. Child. , 1974, 49, 46-49
30. O. T. S. Bajc, "Convulsions after Pertussis Vaccination," Schweiz. Med. Wschr., 1980,
110, 1965-71, p. 13.
31. W. C. Torch, "Diphthena-Pertussis-Tetanus (DPT) Immunization: A Potential Cause
of the Sudden Infant Death Syndrome (SIDS)," Neurology, 1982, 32, A169-A17O; A. C.
Wardlaw and R. Parton, Medical Microbiology (London: Academic Press, 1983), pp 207-53.
32. M. Pittman, "The Concept of Pertussis as a Toxin-mediated Disease," Pedlatr. Infec.
Dis , 1984, }, 467-86.
33. R. M. Barkin, J. S. Samuelson, and L. P Gotlin, "DTP Reactions and Serologic Response
with a Reduced Dose Schedule," J. Pediatr., 1984, 105, 189-94; L. E. Davis, D. G. Burstyn,
and C. R. Manclark, "Pertussis Encephalopathy with a Normal Brain Biopsy and Elevated
Lymphocytosis-Promoting hactor Antibodies," Pediatr. Infec. Dis., 1984, 3, 448-51.
34. U.S. Institute of Medicine, New Vaccine Development: Establishing Priorities (Washington, D.C.. National Academy Press, 1985), p. 14
35. P. Ibsen, S. Moller, and I. Heron, "Lipopolysaccharides in a Traditional Pertussis
Vaccine," J. Biol. Stand., 1988, 16, 299-309; R. D. Sekura, Y. Zhang, R. Roberson, B.
Acton, B. Trollfors, N. Tolson, J. Shiloach, D. Bryla, J. Muir-Nash, D. Koeller, R. Schnerrson, and J. B. Robbins, "Clinical, Metabolic, and Antibody Response of Adult Volunteers to an Investigational Vaccine Composed of Pertussis Toxin Inactivated by Hydrogen Peroxide," J. Pediatr., 1988, 113, 806-13; J. H. Menkes, "Pertussis Vaccine Encephalopathy," J. Am. Med. Assoc., 1990, 264, 2384; J. H. Menkes and M. Kinsbourne, "Workshop on Neurologic Complications of Pertussis and Pertussis Vaccination," Neuropediatrics, 1990, 21, 171-76.
36. D. A. Geier and M. R. Geier, "An Analysis of the Occurrence of Convulsions and
Death after Childhood Vaccination," Toxicol. Mech. Methods, 2002, 12, 71-78. Целью данного анализа был обзор базы данных VAERS по случаям осложнений после фактической клинической иммунизации американских детей цельноклеточной вакциной DTP, бесклеточной вакциной DTaP и вакциной DT. Настоящее исследование установило, что связь прививок с серьезными осложнениями, неврологическими осложнениями и смертью не может быть объяснена только случайными совпадениями. Данные четко показывают, что цельноклеточная вакцина DTP дает намного больше побочных реакций, чем бесклеточная DTaP и DT вакцины; D. A. Geier and M. R. Geier, "Clinical Implications of Endotoxln Concentrations in Vaccines," Ann. Pharmacother., 2002, 36, 776-80. Целью этого исследования было расширить предыдущие исследования по определению уровней эндотоксина в коммерчески производимых вакцинах - цельноклеточной DTP, бесклеточной DTaP и DT, а также определить клинические эффекты каждой вакцины на детей в США. Результаты теста на эндотоксин показывают, что цельноклеточные вакцины DTP содержат значительно больше эндотоксина, чем и бесклеточная DTaP вакцина, и DT вакцина. VAERS показывает, что с цельноклеточной DTP-вакциной связано значительно больше случаев повышения температуры, судорог, смерт и стойкого повреждения мозга, чем с бесклеточной вакциной DTaP или вакциной DT.
37. W. A. Puckner, "Gonococcus Immunogen, Gonococcus Immunogen Combined,
Streptococcus Immunogen Combined, Pertussis Immunogen Combined, and Pneumococcus Immunogen Combined Not Acceptable for New and Nonomcial Remedies," J. Am. Med. Assoc., 1927, 984.
38. C. L. Joslin and T. A. Christensen, "Prophylaxis and Treatment of Whooping Cough
with a Pertussis Antigen," Am.J. Dis. Child., 1939, 1269-76.
39. H. D. Piersma (свидетельские показания), Corbitie vs. Lederle Laboratories (American Cynanamid Co.), 21 March 1986; H. D. Piersma (свидетельские показания), Nelson vs. American Cyanamid Company, Case No. C84-235 A, U.S. District Court for the Northern District of Ohio, Eastern Division, 1985, 3-28. Данные документы имеются у авторов.
40. L. Pillemer. L. Blum, and I H. Lepow, "Protective Antigen of Haemophilia pertussis" Lancet, 1954, 1, 1257-60, Medical Research Council, "Prevention of Whooping-cough"; "Vaccination against Whooping-cough."
41. C. Weihl. H. D. Riley, and J. H. Lapin, "Extracted Pertussis Antigen," Am. J. Dis. Child., 1963, 106, 210-15.
42. Eli Lilly Laboratories, 1963 Symposium: Lilly Tri-Solgen Vaccine, 173. Данный документ имеется у авторов.
43. R. Meschke (letter), "Toxoid Consolidation Data," American Cyanamid, Sales Forecasting, 26 April 1977. Данное письмо имеется у авторов.
44. R. Underwood (affidavit), "Whooping Cough Immunization Antigen," The United States Patent Office, Serial Number: 366,072, January 1960; H. M. Felton and W. H. Verwey, "The Epidemiological Evaluation of a Non-cellular Pertussis Antigen," Pediatrics, 1955, 16, 637-49
45. M. V. Querry (письмо), внутренняя переписка Merck Laboratories, 29 April 1966. Данное письмо имеется у авторов.
46. Round Table Conference of Pertussis Immunization 1962, presented by I. Mlllman,
L. F. Schuchardt, and A. Gray; Y. Juwajima, "Purification of Histamme Sensitizing Factor
of Bordetella pertussis" U.S. Army Grant, 1964, 1-25. Данные статьи имеются у авторов.
47. L Colio (свидетельские показания), Terry Lynn Hall vs Connaught, 1986, 8-18. Данные свидетельские показания имеются у авторов.
48. H. M. Meyer (письмо), Director, Bureau of Biologicals, 9 March 1978 to A. Bernstein, Wyeth Laboratories. Данное письмо имеется у авторов.
49. Rubin, "Bacterial Vaccine Studies," Second Quarterly Report Wyeth Laboratories,
1977, 11; F. J. McCarthy (письмо), внутренняя переписка Wyeth Laboratories, 14 February 1977 to A. Bernstein, Wyeth Laboratories; оба документа имеются у авторов, Meyer, letter to Director, Bureau of Biologicals.
50. H. Tint (письмо), внутренняя переписка Wyeth Laboratories, 27June 1977, p. 19-20. Данное письмо имеется у авторов.
51. Y. Sato, H. Sato, K. Izumiya, J. L. Cowell, and C. R. Manclark, "Role of Antibody to Filamentous Hemagglutinin and to Leukocytosls Promoting Factor-Hemagglutinin in Immunity to Pertussis," Semin. Infect. Dis , 1982, 4, 380-85; Y. Sato, M Kimura, and H. Fukumi, "Development of a pertussis component vaccine in Japan," Lancet, 1984, 1, 122-26.
52. R. Alderslade, M. H. Bellman, N. S. B. Rawson, E. M. Ross, and D. L. Miller,
Whooping Cough (London: H. M. Stationary Office, 1981), pp. 79-169
53. Надо отметить, что в США большинство детей получают пять доз. Таким образом, на основе этих цифр можно оценить, что 1 из 60 000 американских детей получил серьезное стойкое повреждение мозга от цельноклеточной коклюшной вакцины. Вдобавок к этой редкому серьезному поражению, есть вероятность того, что крайне нейротоксичная коклюшная вакцина может вызвать менее заметное поражение мозга у гораздо большего числа получивших вакцину. Это поражение может выражаться в снижении интеллекта, проблемах с чтением, затруднениях с речью или аутизме. Так как эти виды мозговых нарушений становятся видны через годы после вакцинации, мы можем никогда не узнать, кто на самом деле пострадал от цельноклеточной коклюшной вакцины.
54. Alderslade et al., Whooping Cough, pp. 21-22.
55. Immunization Practices Advisory Committee, Mortal. Morbid. Weekly Rep. 1981,, 30,
392-407.
56. W. Ehrengut (письмо), 19 November 1985. Данное письмо имеется у авторов.
57. S. A. Halperin, R. Bortolussi, D. MacLean, and N. Chisholm, "Persistence of Pertussis
in an Immunized Population: Results of the Nova Scotia Enhanced Pertussis Surveillance
Program," J. Pediatr., 1989, 115, 686-93.
58. L. Seachnst, "New Pertussis Vaccines Safer, More Effective," Science, 1995, 148, 54.
59. W. G. Rothstein, Readings in American Healthcare: Current Issues in a Socio-Historical
Perspective (Madison: The University of Wisconsin Press, 1995), pp. 111-28.
60. Coulter and Fisher, A Shot in the Dark.
61. R. M. Barkin and M. E. Pichichero, "Diphthena-Pertussis-Tetanus Vaccine: Reactogenicity of Commercial Products," Pediatrics, 1979, 63, 256-60; R. S. Hopkins, International Symposium on Pertussis (Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office, 1979).
62. C. L. Cody, L. J. Baraff, J. D. Cherry, S. M. Marcy, and C. R. Manclark, "Nature and Rates of Adverse Reactions Associated with DTP and DT Immunizations in Infants and Children," Pediatrics, 1981, 68, 650-60.
63. R. Hutchinson, "DTP Vaccination and SIDS-Tennessee," Mortal. Morbid. Weekly Rept., 1979, 131-32
64. G. M. Irvin (письмо), внутренняя переписка Wyeth Laboratories, 25 January 1983
to M. Z. Bierly. Данное письмо имеется у авторов.
65. A. Bernstein (письмо), внутренняя переписка Wyeth Laboratories, 27 August 1979
to L. Hewlett. Данное письмо имеется у авторов.
66. Coulter and Fisher, DPT. A Shot in the Dark
67. U S Institute of Medicine, Adverse Events.
68. Ibid.
69. Coulter and Fisher, A Shot in the Dark.
70. J. P. Koplan and A. H. Hinnman, "Decision Analysis, Public Policy, and Pertussis:
Are They Compatible?" Med. Decision Making, 1987, 7, 72-73.
71. U.S. Public Law 99-660.
72. Ibid.
73. M. R. Geier (письмо), Medical/Legal Consultant, 28 August 1989 sent to Dr M. C.
Hardegree, Director, FDA Office of Biological Research. Данное письмо имеется у авторов.
74. U.S. Institute of Medicine, Adverse Events
75. U.S. Public Law 99-660.
76. J. D. Cherry, "Encephalitis," in R. E. Behrman and V. C. Vaughn, eds., Nelson's Textbook of Pediatrics, 12th ed. (Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1983) pp. 626-31.
77. J. D. Cherry and E. A. Mortimer, "An Old Bacterial Vaccine with New Problems:
Pertussis Vaccine -Recent Experiences," Pediatric Immunization Today, Connaught Labora-
lories Symposium, 1979, 12-15. Данная статья имеется у авторов.
78. J. D. Cherry (свидетельские показания), Bobby Hardaway and Wife, Shirley Hardaway, etc., vs.The Metropolitan Government of Nashville, etc., et al., U.S. Federal Court, Middle District of Tennessee, Nashville Division, Civil Action Number: 3-87-0355, 24 June 1988, 44-46. Данные свидетельские показания имеются у авторов.
79. J. D. Lockhart (letter), Director, Department of Maternal, Child and Adolescent
Health, American Academy of Pediatrics, 21 December 1984 to D. T. Karzon, Department
of Pediatrics, Vanderbilt University School of Medicine. Данное письмо имеется у авторов.
80. J. D. Cherry, P. A. Brunell, G. S. Golden, and D. T. Karzon, "Report of the Task
Force on Pertussis and Pertussis Immunization-1988," Pediatrics, 1988, 81, 939-77; American Academy of Neurology, "Assessment: DTP Vaccination," Neurology, 1992, 42, 471-72.
81. Pediatric Neurology Society, "Pertussis Immunization and the Central Nervous System," Ann. Neurol, 1991, 29, 458-60.
82. J. D. Cherry, "Pertussis Vaccine Encephalopathy: It Is Time to Recognize It as the Myth That It Is" J. Am. Med. Assoc., 1990, 263, 1679-80.
83.J. D. Cherry (интервью), Channel 7 News, WHDH-TV, Boston, Mass., March 1990. Данная видеозапись имеется у авторов.
84. J. Scott, "Researcher to Clarify Ties to Drug Company," Los Angeles Times, 24 March 1990, p. 63, J. D. Cherry (свидетельские показания), Handaway vs. Nashville. Свидетельские показания имеются у авторов.
85. J. D. Cherry (interview), Channel 7 News
86. The U.S. House of Representatives, Are Scientific Misconduct and Conflicts of Interest Hazardous to our Health? (Washington, D.C.. U.S. Government Printing Office, 1990), p. 65.
87. G. S. Golden, "Pertussis Vaccine and Injury to the Brain," J. Pediatr., 1990,116,854-61.
88. S Stuart-Smith, судебное решение по делу Loveday vs. Renton and Wellcome, Royal Courts of Justice, London, 30 March 1988, J. Osier, судебное решение по делу Rothwell vs. Raes, Hall, and Connaught Laboratories, Supreme Court of Ontario, 18 November 1988. Данные судебные решения имеются у авторов.
89. Loveday vs. Renton
90. Rothwell vs. Roes
91. U.S. Institute of Medicine, Vaccine Development
92. U.S. Institute of Medicine, Adverse Events
93. U.S. Institute of Medicine, DPT Vaccine and Chronic Nervous System Dysfunction:
A New Analysis (Washington, D.C.: National Academy Press, 1994).
94. "IOM Analysis of 10 Year Follow-up Study of NCES," Fed. Reg, 23 March 1994, p. 59
95. L. Larson, "Report: Vaccine Might Trigger Reactions," Am. Acad. Pediatr. News, April 1994, 10, 116.
96. D. Miller, N. Madge, J. Diamond, J. Wadsworth, and E. Ross, "Pertussis Immunization and Serious Acute Neurological Illnesses in Children," Br. Med. J., 1993, 307, 1171-76
97. "New Pertussis Vaccine Ready to Begin Testing," The Washington Post, Health Section, 20 January 1987
98. В докладе Института медицины 1991 г. (Adverse Events), pp. 344-45, сказано:
"Для определения относительного и приписываемого (attributable) прививке риска энцефалопатии после иммунизации [цельноклеточной] вакциной DPT, фоновый уровень заболеваемости был определен следующим образом. Четыре исследования, перечисленные в таблице 4-4, содержат сведения об общем числе случаев энцефалопатии у детей различных возрастов... Объединение результатов этих четырех исследований дает оценочный риск фоновых заболеваний энцефалопатией, равный 78 на миллион детей в год, или 0,43 случая в произвольный двухдневный период. Сравнив оценку суммарного числа случаев энцефалопатии в двухдневный период после вакцинации (полученную из всех восьми исследований, перечисленных в таблице D-2) с оценкой фонового уровня за тот же временной период, мы получаем оценку относительного уровня риска в первые два дня после вакцинации: 7,6 случаев на миллион разделить на 0,43 случая на миллион = 17,7. Риск энцефалопатии, вызванной вакцинацией, равен разности между суммарным числом случаев и фоновой оценкой: 7,6 на миллион отнять 0,43 на миллион = 7,2 на миллион. В предположении, что дети в среднем получают три прививки, риск вызванной прививкой энцефалопатии оценивается в 2,4 случая на миллион прививок... при пересчете на неделю риск фонового заболевания равен 0,43 случая на миллион поделить на 2 и умножить на 7 = 1,5 случая на миллион; оценка относительного риска получается равной 7,6, а риск заболевания, вызванного прививкой, оценивается в 3,3 случая на миллион прививок. Эти цифры, полученные в результате мета-анализа, показывают, что риск случайного возникновения энцефалопатии в течение 7 дней после прививки цельноклеточной вакциной равен 1,54 на миллион, что гораздо ниже, чем реальное число случаев после прививок (оценивается в 3,3 случая на миллион). Из этого можно сделать заключение - не с абсолютной уверенностью, но как наиболее вероятное, что причиной энцефалопатии у ребенка, возникшей в течение недели после прививки цельноклеточной коклюшной вакциной, является скорее сама прививка, а не случайное совпадение. Надо отметить, что принято считать, что идентифицировать медицинскую причину случайно возникающих энцефалопатий первого года жизни возможно приблизительно в половине случаев. Таким образом, заключаем следующее - по данным мета-анализа, опубликованного Институтом медицины в 1991 г., возможность энцефалопатии в первые 7 дней после прививки по случайному совпадению равна 1,5 случая на миллион разделить на 2 (т.к. в половине случаев можно идентифицировать причину) = 0,75 случаев на миллион. Вероятность того, что энцефалопатия была вызвана прививкой цельноклеточной коклюшной вакциной (цельноклеточной коклюшной прививкой) составляет 3,3 случая на миллион (по данным того же мета-анализа). Следовательно, разделив 0,75 на 3,3 и умножив на 100, можно посчитать, что шанс заболевания, случайно совпавшего по времени и не связанного с цельноклеточной коклюшной вакцины, составляет 22,7%. Отсюда вероятность энцефалопатии, вызванной прививкой этой вакциной, составляет 77,3%.
99."Vaccines in Japan 1986," F. Konosuke, Executive Director, Association of Biological Manufacturers in Japan. Данная статья имеется у авторов.
100 U.S. Institute of Medicine, Vaccine Development