Аутизм, вакцины и иммунный ответ. Виджендра Сингх - Прививки и болезни - Прививки

# Проф. Виджендра К. Сингх (США)

# Аутизм, вакцины и иммунный ответ

Перевод Елены Попандопуло (Турин)

С любезного разрешения проф. В. Сингха

## Доклад проф. Виджендры К. Сингха экспертной комиссии
Института медицины 9 февраля 2004 г.

Виджендра К. Сингх, PhD
Адъюнкт-профессор нейроиммунологии, исследователь
Факультет биологии, Центр интегрированных биосистем
Университет штата Юта
Логан, Юта, США

Оригинал "Singh's IOM Presentation" в виде файла Word можно скачать здесь

## 1. Введение

В настоящее время среди детских инвалидизирующих заболеваний аутизм является наиболее быстрорастущим. Заболевших миллионы во всём мире, и цифры стремительно достигают эпидемических масштабов. Аутизм приводит к неврологическим и поведенческим нарушениям, снижая способность к социальной адаптации, речи, общению, познаванию и воображению. Аутизм представляет собой идиопатическое заболевание с неизвестной этиологией. Современные теории предполагают влияние генетических, иммунных, вирусных и других неопределённых факторов. На протяжении последних 10-12 лет я сосредоточил свои исследования на аутоиммунных механизмах патогенеза и аутоиммунной терапии для пациентов с диагнозом аутизма. В основе моей работы лежит концепция аутизма как аутоиммунного заболевания, и я надеялся использовать аутоиммунность как мишень для лекарств против аутизма [1-3]. Это на самом деле имеет место в наши дни [4-6]. В моей сегодняшней презентации я буду говорить об аутизме, вакцинах и иммунных реакциях и рассмотрю возможность связи между вакцинами и аутизмом.

Я считаю аутизм чрезвычайно сложным по структуре заболеванием с широким спектром подобных расстройств, одно из которых может быть аутоиммунным по происхождению. Я изучал аутизм как заболевание аутоиммунного характера, когда вирусно-аутоиммунное взаимодействие может привести к патологическим изменениям в центральной нервной системе (ЦНС). Суть моей "гипотезы аутоиммунности" в том, что вызванная вирусами аутоиммунная реакция, направленная на миелин развивающегося мозга, может повредить анатомическое развитие нервных путей у детей, больных аутизмом [3, 4]. Возможность такого предположения основана на том, что скорость передачи нервных импульсов в существенной степени зависит от структурных особенностей изолирующей миелиновой оболочки, которая соединяет нервные волокна, и диаметра аксона. Анатомические изменения могут в конечном счёте привести к пожизненным нарушениям высших психических функций, таких как обучение, память, коммуникация, социальные взаимоотношения и т.д. Я склонен полагать, что при лечении аутизма, по существу, можно успешно применять некоторые из терапий, оказавшихся эффективными в лечении других аутоиммунных заболеваний. С этой целью чрезвычайно важным на сегодняшний день остаётся идентификация и характеристика аутоиммунной патологии аутизма.

Гипотеза аутоиммунности Факторы внешней среды (вирусы/вакцины) --> дисфункция иммунной системы --> аутоиммунность к мозгу --> аутизм

## 2. Вирусы как причинные факторы возникновения аутизма: корь - возможный этиологический агент

Среди ведущих специалистов в этой области бытует мнение, что вирусные инфекции дают начало реакции аутоиммунности и, в конечном счёте, приводят к органоспецифичным аутоиммуным заболеваниям. Запускающий механизм при аутизме остаётся неизвестным, но подозреваются вирусные инфекции. Вирусы могут попасть в мозг через слизистую носоглотки или вызвать аутоиммунную реакцию против мозга, влияя тем самым на развитие ЦНС. Поскольку начало болезни приходится на самое начало жизни, вирусы могут послужить тератогенами (агентами, вызывающими нарушения в развитии), этиологически связанными с аутизмом. У детей с врождённой краснухой в некоторой степени наблюдалось характерное для аутизма поведение. Некоторые дети не вырабатывали антитела к вакцине краснухи даже после повторной иммунизации от неё. Было описано несколько случаев аутизма у детей с врождённой инфекций цитомегаловируса.

С недавних пор мы приняли новый подход к изучению вирусной этиологии аутизма [7-8]. Мы решили изучить два простых вопроса: во-первых, встречается ли у аутистичных детей анормальная вирусная серология (уровень антител) и, во-вторых, имеется ли связь между вирусной серологией и антителами к мозгу. Мы изучали реакцию иммунной системы на вирусы, измеряя уровни антител к ним. Для этого мы измерили антитела к пяти вирусам: вирусу кори, свинки, краснухи, цитомегаловируса и вирусу герпеса человека шестого типа. К нашему удивлению, мы обнаружили, что уровень антител только вируса кори, в отличие от других тестируемых вирусов, был в значительной степени выше у детей-аутистов, чем у нормальных детей [4, 9; табл. 1 и рис.1]. К тому же, мы обнаружили интересную взаимосвязь между антителами к вирусу кори и аутоиммунностью мозга, имеющую отношение к антителам основного белка миелина. Оба этих иммунных маркера присутствовали у более чем 90% аутистичных детей, наводя на мысль о возможной связи вируса кори и аутоиммунитета аутизма. Но серология других вирусов и аутоантител мозга на подобную взаимосвязь не указывала. Это важное открытие побудило нас заявить о наличии временнóй связи вируса кори с этиологией аутизма [Singh et al., 1998; 7]. По этой же причине заслуживает внимания и тот факт, что реакция иммунной системы на инфицирование вирусом кори достаточно сходна с аномалиями иммуной системы у аутистичных детей, косвенно указывая на этиологическую связь кори и аутизма.

Табл. 1. Вирусные антитела в вирусной серологии аутистичных детей

Антитела к вирусам | Группа | Титр антител EIA (Enzyme immunoassay) | Значение p
ЦМВ-IgG | Аутисты (n=30) Нормальные (n=30) | 0.23 ± 0.32 0.28 ± 0.46 | 0.37
HHV-6--IgG | Аутисты (n=45) Нормальные (n=37) | 2.18 ± 5.35 1.52 ± 0.64 | 0.459
IgG - краснуха | Аутисты (n=31) Нормальные (n=12) | 3.59 ± 1.19 2.90 ± 0.81 | 0.076
IgG - паротит | Аутисты (n=30) Нормальные (n=32) | 2.57 ± 1.50 2.46 ± 1.31 | 0.759
IgG - корь | Аутисты (n=42) Нормальные (n=26) | 3.83 ± 1.23 3.08 ± 0.45 | 0.004 значимый показатель

Рис.1 Показаны антитела к вирусам кори (measles virus), свинки (mumps virus) и краснухи (rubella virus) у аутистичных детей (n=87, столбцы с точками), нормальных детей (n=32, закрашенные столбцы) и у братьев и сестёр аутистичных детей (n=14, затенённые столбцы). Примечание: при сравнении групп методом Стьюдента, уровень антител кори был в значительной степени (p<0.05) повышен у аутистичных детей.

## 3. Вакцины как факторы риска возникновения аутизма: вакцина против кори, свинки и краснухи (MMR) может стать причиной аутизма посредством механизма аутоиммунности.

Несмотря на недостаток эмпирических данных, родители аутичных детей обыкновенно собщают о появлении симптомов вскоре после иммунизации, проведённой вакциной против кори, свинки и краснухи (MMR), а также вакциной DPT. Этот набор симптомов иногда называется аутистической регрессией. Такие дети составляют 85% детей, больных аутизмом, зачастую с недавно поставленным диагнозом. Оставшиеся 15% детей либо никогда не имели негативных реакций на вакцины, либо страдают аутизмом вне связи с прививками. Эта, хотя и отрывочная, информация оказалась достаточно важной, после того, как мы углубили наше расследование, обратив внимание на вакцину MMR (см. далее).

Для изучения фактора риска вакцин в развитии аутизма, мы провели исследование серологии (уровня антител) трёх вакцин: MMR, DPT и DT (дифтерия и столбняк). Мы вновь подняли два вопроса: во-первых, имеется ли у детей аномальная вирусная серология (уровню антител) и, во-вторых, имеется ли связь между вирусной серологией и антителами к мозгу. Во время нашего исследования [8], мы обнаружили, что уровень антител к вакцине MMR был значительно выше у аутистичных детей, чем у нормальных детей или у детей с другими заболеваниями [рис. 2]. Более того, стóит отметить чрезвычайно важный для установления этиологической роли MMR в возникновении аутизма факт, что у аутичных детей был обнаружен высокий уровень специфичности к антителам MMR, как и в обнаруженном нами ранее случае с антителами кори. К тому же, мы отметили, что подобная аномальная серология MMR была вызвана антителами к компоненту кори, а не краснухи или свинки [8]. Мы пришли к аналогичному результату, используя одновалентную вакцину кори вместо трёхвалентной вакцины MMR, что в очередной раз показало, что проблемой являлся именно компонент кори [9]. В очередной раз выявилось позитивное соотношение (90% и выше) между антителами к MMR и аутоантителами основного белка миелина [рис.3; 8]. Эти открытия заставили меня задуматься о том, что компонент кори в вакцине MMR мог спровоцировать аутоиммунную реакцию у значительного числа детей [7-9]. Бесспорно, необходимы дальнейшие исследования, но я считаю, что это отличная рабочая гипотеза для объяснения аутоиммунной состовляющей аутизма, и это также может нам помочь понять, почему некоторые дети становятся жертвой "аутистической регрессии" после прививки MMR. Важно также отметить, что вакцина MMR вызывает Th-1 клеточную реакцию [10] - иммунный ответ, присущий и аутичным детям [6,11].

Рис. 2 Антитела к MMR при аутизме. Показаны уровни антител к MMR в 4-х разведениях сыворотки у аутичных детей (n=24, закрашенные кружки), нормальных детей (n=14, закрашеные квадратики) и у детей с другими заболеваниями (n=16, закрашенные треугольники). Примечание: уровень антител MMR был в значительной стпени (p<0.05) повышен у аутичных детей.

Рис.3 Антитела к MMR and MBP (основному белку миелина) у аутичных детей. Заметьте, что сотношение 90 и более процентов было обнаружено между антителами MMR и MBP у аутичных детей (вертикальные столбцы), но не у нормальных детей (у основания 1-го прямоугольника), нормальных братьев и сестёр (у основания 2-го прямоугольника), и детей с другими заболеваниями (у основания 3-го прямоугольника).

## 4. Реакция иммунной системы и аутизм: корень проблемы - аутоиммунность

Несколько групп продемонстрировали анормальные реакции иммунной системы, в частности аутоиммунность, у детей больных аутизмом и другими родственными нарушениями этого спектра. Аутоиммунность - это патологическая иммунная реакция, при которой иммунная система организма "сходит с ума" и реагирует на антигены собственных тканей. Аутоиммунное заболевание является конечным результатом этого действия. Некоторые факторы способствуют возникновению аутоиммунных заболеваний. К этим факторам относятся такие микроорганизмы, как вирусы. Обыкновенно они связаны с генами, контролирующими иммунные реакции. Они вызывают иммунные отклонения белых кровяных телец, в частности Т-клеток, В-клеток и NK-клеток, провоцируют образование патогенных антител, особенно характерных для отдельных органов аутоантител, задействуют гормональные факторы и обыкновенно выказывают предпочтение одному полу. Так же происходит и при аутизме, что означает, что несколько аутоиммунных факторов были найдены у аутичных детей [за цитатами см. ссылки 1-9]. Вот некоторые из наиболее важных аутоиммунных факторов возникновения аутизма:

1. Возникновение аутизма широко ассоциируется с микробными, и в частности вирусными инфекциями.
2. У аутичных пациентов наблюдаются иммунные отклонения, в особенности те, что вызывают аутоиммуные реации на какое-либо заболевание.
3. Аутизму присущи неадекватные иммунные реакции на вакцины, в частности, на MMR.
4. Аутизму свойственна высокая частота генов иммунной реактивности (например, ген системы HLA, C4B, нулевой аллельный ген или расширенные гаплотипы), которые развивают восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям.
5. В развитии аутизма играет роль фактор пола, поскольку болезнь поражает детей мужского пола в 4 раза чаще, чем женского.
6. Аутизм возникает на фоне семейной предрасположенности к таким аутоиммунным заболеваниям, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, диабет.
7. Аутизм подразумевает также наличие гормонального фактора, например, гормона секретина и эндорфинов.
8. Больные аутизмом хорошо реагируют на иммуномодулирующую терапию (IMT).

## 5. Ртуть и аутизм: ртуть не имеет отношения к аутоиммунности

Вследствие того, что как аутизм, так и воздействие ртути имеют отношение к аутоиммунности, с недавних пор предлагается рассматривать ртуть как фактор внешней среды, влияющий на развитие аутизма. Как бы то ни было, лабораторные анализы показали, что уровень ртути в крови у новорождённых и детей, прививающихся содержащими тимеросал (мертиолят натрия) вакцинами, не превышает безопасного уровня [12]. Мы предположили, что поскольку аутизм, как считается, имеет связь между с воздействием ртути и аутоиммунностью, то у детей больных аутизмом должны наблюдаться повышенные уровни вызванных ртутью аутоиммунных показателей, а именно антинуклеарных и антиламининовых антител. Недавно мы провели предварительное исследование этих двух показателей аутоиммунности у детей, больных аутизмом, и здоровых детей. Результаты нашего экспериментального исследования впервые показали, что распределение этих показателей не изменилось у детей, больных аутизмом. Вполне очевиден тот факт, что ртуть не является фактором риска, вызывающим аутоиммунную реакцию при аутизме. [Наши исследования продолжаются].

## 6. Иммуномодулирующая терапия (ИMT) в лечении аутизма

Накапливающиеся доказательства наводят на мысль о том, что аутоиммунность играет ключевую роль в патогенезе аутизма. Представление об аутизме как о заболевании аутоиммунного характера подкрепляется фактом того, что больные аутизмом неплохо реагируют на лечение иммунномодулирующими лекарственными препаратами [4-6]. Вмешательство в иммунную систему может спровоцировать иммунную модуляцию - состояние подавления или стимуляции. Поскольку у больных аутизмом не выражен классический первичный иммунодефицит, простое поддержание их иммунитета стратегически неэффективно. Иммунные отклонения у них всё же имеются, поэтому, в зависимости от природы иммунного отклонения, целью ИМТ могла бы быть нормализация или перестройка иммунной функции. Это позволит реализовать более сбалансированный иммунный ответ, избегая основных колебаний иммунной активности, которые могли бы пагубно сказаться на пациенте. ИМТ всегда следует назначать после консультации с терапевтом, предпочтительно иммунологом, аллергологом или гематологом. При лечении аутизма рекомендуемый список ИМТ включает в себя стероидную, иммуноглобулиновую и оральную аутоантигенную терапию, иммуномодулирующие лекарственные препараты и плазмоферез.

## 7. Выводы и заключение

1. Оценивая число больных аутизмом американцев в 500 000 человек (не включая заболеваний аутистического спектра), я думаю, что от 250 000 до 350 000 больных могли бы извлечь выгоду от исследований аутоиммунности, проводимых в наши дни.

2. Современные исследования в области генетики предполагают, что не более, чем 10% всех случаев аутизма являются генетическими по природе. Проще говоря, среди оставшихся 90% являются случаями заболевания негенетической этиологии. Я склоняюсь к мнению о том, что эти случаи представляют собой "приобретённое" заболевание аутоиммунного спектра. Это заболевание скорее всего вызвано вирусом, возможно вирусом кори, либо вакциной MMR. Я недавно обозначил его как "аутистическое нарушение аутоиммунного характера" - термин, призванный описать подраздел аутоиммунных заболеваний, напоминающих аутизм (Singh VK: 1 мая 2003 года). Я думаю, что исследования в области аутоиммунности имеют глобальное влияние на лечение аутизма во всём мире, поэтому врачи и исследователи должны уделять больше внимания исследованию роли аутоиммунности в аутизме.

3. Основываясь на нашем исследовании, можно предположить, что атипичная корь которая не вызывает типичную для кори сыпь, но сопровождается неврологическими симптомами, может быть этиологически связана с аутоиммунностью при аутизме. Потенциальным источником вируса кори является вакцина MMR, либо мутировавший штамм кори; для подобного утверждения, однако, необходимо провести дополнительные исследования.

4. Я склоняюсь к мысли, что у детей, больных аутизмом, проблема с иммунной системой, а именно "повреждённая иммунная регуляция". Отсюда и аномальная иммунная реакция на вирус кори и/или вакцину MMR.

5. Я являюсь убеждённым сторонником программы иммунизации во всем мире, главным образом потому что вакцины являются наиболее эффективным средством профилактики против смертельно опасных заболеваний, из всех доступных человечеству на сегодняшний день. То есть, я не противник прививок. Но я также убеждён в том, что вакцины должны быть настолько совершенны, насколько это под силу человеку, поскольку они назначаются здоровым детям, взрослым и пожилым людям.

6. В заключение добавлю, что поскольку всё со временем меняется, я твёрдо верю в то, что пора пересмотреть мнение о безопасности вакцин и то, как мы осуществляем иммунизацию на практике. Хорошо известно то, что вакцины вызывают многочисленные побочные реакции, и независимо от того, насколько они редки, пора обратить на них более пристальное внимание. Не думаю, что эпидемиологические исследования будут достаточны для этой цели; необходима научно-исследовательская работа в условиях лаборатории. Мы нуждаемся в новых установках хотя бы потому, что имеющиеся уже не отвечают современым знаниям в иммуннологии, вирусологии и геномике. Это ясно доказано нашим экспериментальным подходом с применением лабораторных методов, которых ещё не существовало 30-40 лет назад, во времена разработок вакцин. Действительно, имеется серьёзные основания предполагать, что вакцина MMR может потенциально стать причиной аутизма или регрессивной его формы у значительного числа детей. В настоящий момент мне также хотелось бы порекомендовать новую политику проверки иммунной системы перед вакцинацией, что помогло бы выявить детей со слабой иммунной системой, который могут неадкватно отреагировать на прививки. В проведении этой политики мы не должны останавливаться перед расходами, ведь на карту поставлены сотни и тысячи жизней детей и благополучие их семей.

### Ссылки

1. Singh VK. Brain, Autoimmunity and autism. Invited presentation at the Annual Conference of the Long Beach Chapter of Autism Society of America (ASA), Long Beach, California; October 13-14, 1995.
2. Singh VK, et al. Immunodiagnosis and immunotherapy in autistic children. Presented at the International Congress of Neuroimmunology, Philadelphia, Pennsylvania; Sept. 8-11, 1987.
3. Singh VK, et al. Antibodies to myelin basic protein in children with autistic disorder. Brain Behavior and Immunity 7: 97-103 (1997).
4. Singh VK. Neuro-immunopathogenesis in autism. In: NeuroImmune Biology: New Foundation of Biology, Vol. 1: 443-454 (2001).
5. Singh VK. Immunotherapy for brain disease and mental illnesses. Progress in Drug Research 48: 129-146 (1997).
6. Singh VK. Cytokine regulation in autism. In: Cytokines and Mental Health, Edited by Z. Kronfol (2003) pp. 369-383, Kluwer Acad. Publishers, Boston, MA.
7. Singh VK, et al. Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoantibodies in autism. Clin. Immunol. Immunopathol. 89: 105-108 (1998).
8. Singh VK, et al. Abnormal measles-mumps-rubella antibodies and autoimmunity in children with autism. Journal of Biomedical Science 9: 359-364 (2002).
9. Singh VK and Jensen RL. Elevated levels of measles antibodies in children with autism. Pediatric Neurology 28: 292-294 (2003).
10. Pabst HF, et al. Kinetics of immunologic responses after primary MMR vaccination. Vaccine 15: 10-14 (1997).
11. Singh VK. Plasma increase ofinterleukin-12 and interferon-gamma: Pathological significance in autism. Journal of Neuroimmunology 66: 143-145 (1996).
12. Pichichero ME, et al. Mercury concentrations and metabolism in infants receiving vaccines containing thiomersal: a descriptive study. Lancet 360: 1737-1741 (2001).